综述：免疫疗法与甲状腺癌中的铁死亡调控：新策略与未来展望

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immunotherapy and Ferroptosis Regulation in Thyroid Cancer: Novel Strategies and Future Perspectives

甲状腺癌免疫治疗联合铁依赖性细胞死亡诱导策略的协同机制及转化前景

　　

王思宇|戴强芳|郭彦杰|胡倩倩|谢米|王雷毅|刘文涵|侯明珠|高昊轩|杨莉莉|刘小龙

中国延安大学延安医学院

摘要

甲状腺癌（TC）是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，其治疗策略一直在不断发展。作为新兴的治疗手段，免疫疗法在某些难治性、低分化或晚期TC患者中显示出良好的疗效和安全性；然而，总体响应率仍不尽如人意，需要进一步改进。铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁并由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，最近的研究表明它与免疫疗法之间存在复杂且协同的作用机制。这种相互作用可能为提高免疫疗法在TC中的疗效提供新的途径。本综述总结了免疫疗法在TC治疗中的最新进展，并重点介绍了基于铁死亡的治疗策略。此外，还探讨了免疫疗法与铁死亡之间的关系，讨论了潜在的联合治疗方法，并概述了这一领域当前面临的挑战和未来发展方向。通过整合这些见解，我们旨在为TC的治疗提供新的视角和潜在策略。

引言

近年来，甲状腺癌（TC）的发病率急剧上升，已成为全球增长最快的癌症之一（Xiong等人，2025年）。TC可分为分化型甲状腺癌（DTC，约92%）、低分化甲状腺癌（PDTC，约5%）、未分化甲状腺癌（ATC，约1%）和髓样甲状腺癌（MTC，约4%）。DTC进一步分为乳头状癌（PTC，约84%）、滤泡状癌（FTC，约4%）和嗜酸细胞癌（约2%）。PDTC和ATC具有高度侵袭性，治疗难度大，预后较差（Boucai等人，2024年）。手术是DTC的主要治疗方法，术后10年生存率可达90-95%。术后采用放射性碘（RAI）治疗以消除残留病灶，而甲状腺刺激激素（TSH）抑制治疗旨在降低复发风险。然而，随着肿瘤的发展，部分DTC细胞会逐渐对RAI产生抗性，需要替代治疗方法（Volpe等人，2024年）。目前，FDA已批准多靶点激酶抑制剂（MKIs），如仑伐替尼，用于治疗晚期RAI难治性DTC（RAIR-DTC）和ATC，这些药物可显著延长无进展生存期（PFS）（Turner等人，2024年）。此外，针对特定基因突变（如BRAF V600E、RET、NTRK、ALK融合等）的精准靶向药物也显示出更好的疗效和耐受性（Turner等人，2024年）。尽管大多数DTC患者的预后良好，但仍有一部分患者会发展为侵袭性疾病并对手术、RAI和TSH抑制治疗产生抗性。同时，靶向治疗本身的耐药性问题也不容忽视。目前，对于复发性或转移性DTC、PDTC、ATC和MTC的治疗选择仍然有限（Z. Sun等人，2024年）。

在这种背景下，免疫疗法成为治疗难治性TC的有希望的方法。通过调动患者自身的免疫系统，免疫疗法旨在识别、攻击并消灭癌细胞。与传统直接针对癌细胞的治疗方法不同，免疫疗法作用于免疫系统本身，具有更高的选择性和较低的毒性。然而，免疫疗法在TC中的总体响应率仍然有限，大约在20%到40%之间（He等人，2021年）。这促使人们越来越关注探索新的治疗策略，特别是联合治疗方法。

近年来，铁死亡（一种独特的免疫原性细胞死亡（ICD）形式）引起了广泛的研究关注。铁死亡是一种依赖铁并由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡模式。证据表明，在肿瘤细胞中直接诱导铁死亡不仅可以抑制肿瘤进展，还能增强免疫疗法的疗效。在铁死亡过程中，癌细胞会释放多种损伤相关分子模式（DAMPs），这些分子可激活适应性免疫反应，促进抗原呈递，并增强肿瘤的免疫原性（Y. Zhang等人，2025年）。多项研究表明，铁死亡诱导剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）具有协同效应，两者联合使用可提高ICIs的响应率。这种联合策略已在多种恶性肿瘤中得到探索，包括非小细胞肺癌、肝细胞癌和乳腺癌（X. Li等人，2024年）。尽管在TC领域的研究仍处于早期阶段，但将铁死亡与免疫疗法结合为这种疾病的治疗提供了新的见解和潜在途径。本综述总结了免疫疗法在TC中的进展，讨论了基于铁死亡的治疗策略的最新发现，并概述了联合治疗的关键挑战和未来发展方向，旨在为TC的治疗提供新的视角和潜在策略。

甲状腺癌的免疫疗法

目前，癌症的免疫疗法主要包括ICIs、过继细胞疗法（ACT，例如CAR-T和TCR-T细胞疗法）、肿瘤疫苗和免疫调节剂（例如细胞因子疗法）。

基于铁死亡的甲状腺癌治疗

铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，由细胞内铁过载和随后的脂质过氧化产物积累引起（Francesca等人，2025年）。多项研究表明，铁死亡参与了多种恶性肿瘤的发病和进展，包括非小细胞肺癌、乳腺癌和胰腺癌。这些发现表明，靶向铁死亡可能代表一种新的治疗策略

铁死亡与肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生和进展中起着关键作用。肿瘤细胞通过释放多种可溶性因子（包括CCL2、CCL5、CXC趋化因子、前列腺素E2和转化生长因子-β（TGF-β）来招募和激活免疫抑制细胞，如髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。反过来，这些细胞会分泌免疫抑制分子，从而损害CD8? T细胞的功能（Liang等人，2025年）。此外，肿瘤细胞还可以

结论与展望

免疫疗法在TC的治疗中显示出潜力；然而，仍存在一些局限性。尽管ICIs在ATC和PDTC中表现出一定的疗效，但其临床应用经常受到药物耐药性和免疫相关不良事件（IRAEs）的阻碍（P. Song等人，2025年）。不同亚型的TC对ICIs的敏感性差异较大，这给个性化治疗带来了挑战。未来的研究应进一步探讨ICIs与其他治疗方法的联合应用

评论

与以往通常关注单一方向的研究不同，本综述首次提出了将铁死亡调控与免疫疗法结合用于治疗甲状腺癌的联合策略。我们特别强调了这两个领域之间的相互作用和共同机制，整合了来自免疫疗法、铁死亡、肿瘤微环境和纳米医学的见解。虽然所提出的观点具有启发性，但还需要进一步的研究来验证

未引用的参考文献

(Chen等人，2024年；Chen等人，2024年；Chen等人，2023年；Chen等人，2022年；Chen等人，2024年；Gao等人，2024年；Gao等人，2024年；Li等人，2023年；Li等人，2025年；Li等人，2024年；Li等人，2024年；Liu等人，2025年；Liu等人，2025年；Luo等人，2024年；Song等人，2025年；Sun等人，2024年；Wang等人，2021年；Wang等人，2021年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2025年)

资助

本研究得到了延安科学技术局（项目编号2024-SFGG-208）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有潜在的利益冲突。

致谢

无。

作者贡献

王思宇负责制定综述方法、撰写和修改报告，并生成图表。戴强芳协助更新参考文献列表以及起草和修订手稿。郭彦杰参与了初稿的起草和可视化数据的制作。邱芳丹、孟晓华、吕亚伟、吴海龙、马志华、贺晓刚和李丽莉提供了编辑、质量保证和监督工作。徐丽丽负责手稿的审阅、编辑和提供关键反馈。

王思宇：延安大学医学院医学生。她的研究重点是甲状腺癌中的铁死亡和免疫肿瘤学。