综述：人工智能能够改变抗病毒药物的发现方式吗？

《Drug Discovery Today》：Can artificial intelligence transform antiviral drug discovery?

AI在抗病毒药物研发中的应用涵盖靶点识别、药物重定位、新分子设计与耐药突变预测，但存在数据质量、标准化不足及实验验证有限等挑战。

　　

Irina Tirosyan|Yeva Gabrielyan|Vahe Petrosyan|Marco Vignuzzi|Hovakim Zakaryan

Denovo Sciences, Verin Antarayin, 138/2, Yerevan 0009, 亚美尼亚

摘要

抗病毒疗法的发展受到高成本和漫长开发周期的限制，这往往不足以应对快速传播的病毒疫情。人工智能（AI）在识别和优化治疗候选物方面取得了显著进展。本文综述了AI在抗病毒药物发现四个领域的应用：通过宿主-病毒蛋白-蛋白相互作用预测进行靶点识别以及基于机器学习的基因组范围CRISPR筛选；药物再利用；利用生成式AI进行从头分子设计；以及从病毒序列数据预测耐药突变及其表型效应。我们讨论了体外和验证的研究结果，同时指出了有限的体内证据，并强调了常见的挑战和关键限制。

引言

抗病毒药物发现历来依赖于三个成熟的支柱：表型筛选、基于靶点的方法和经验优化。尽管这些策略已促使FDA和其他监管机构批准了超过186种抗病毒药物，¹但实验性筛选数千到数百万种化合物并找到具有可接受药代动力学（PK）和毒性特征的候选物仍需要大量时间和资源。因此，平均而言，将一种新的抗病毒药物推向市场需要超过十年的时间。²鉴于快速传播的病毒（尤其是RNA病毒）的潜在大流行性，这一时间表尤为紧迫，因为需要迅速采取抗病毒措施来控制疫情并防止其全球扩散。人工智能（AI）作为一种变革性技术，在包括生物医学研究和药物发现在内的多个领域中发挥了重要作用，提高了研究效率并加速了多个研究阶段。其应用范围涵盖临床决策支持、精准医疗、生物标志物发现、医学成像和临床试验优化（见在线补充材料图S1）。例如，AI模型通过整合多组学和临床数据来预测患者对免疫治疗的反应。³在药物发现领域，像Atomwise这样的平台利用AI通过3D卷积神经网络（CNNs）预测蛋白-配体结合亲和力。⁴同时，Insilico Medicine等公司开发了生成式AI模型，能够在比传统方法短得多的时间内设计出具有优化药物特性的新型小分子，⁵这在疫情期间尤为重要，因为快速识别和开发有效药物候选物可以直接影响疾病传播。

COVID-19大流行标志着AI在抗病毒研究应用中的一个重要转折点。为了应对全球对有效治疗的迫切需求，许多基于AI的研究与实验工作同步开展，旨在识别新的病毒和宿主靶点、重新利用现有药物和设计新的抑制剂。近期有几篇综述论文讨论了AI在抗病毒肽设计和疫苗开发中的应用。⁶, [7], [8], [9] 因此，本文主要关注AI在抗病毒靶点识别、耐药突变预测、药物再利用以及从头化合物设计和/或生成方面的应用，特别强调小分子抗病毒模式。为了帮助没有数据科学背景的读者，我们提供了AI基本概念的介绍，为理解后续内容建立了技术基础。随后我们详细探讨了AI如何用于识别抗病毒靶点、重新利用现有疗法、生成新的抗病毒剂以及预测可能影响治疗效果的病毒突变（图1）。为了保证内容的清晰性和科学性，本文仅纳入了经过正式同行评审的研究。因此，排除了仅在arXiv和bioRxiv等预印本服务器上发布的AI相关抗病毒报告。虽然排除预印本可能会影响文章的时效性，但这些手稿尚未经过独立的研究设计、数据质量和生物学验证，而这些在药物发现中至关重要。在最后一部分，我们讨论了可能掩盖AI在抗病毒药物发现实际能力的关键限制和方法学挑战。通过提供对进展和剩余障碍的平衡评估，我们旨在为读者提供必要的背景信息，以便他们能够批判性地评估AI在未来几年内能否以及能在多大程度上改变抗病毒药物发现。

AI概述

AI涵盖了一系列旨在复制或增强人类认知过程（如学习、推理和决策）的数学算法。根据数据利用方式，AI算法通常被分为三类：监督学习、无监督学习和半监督学习（见在线补充材料图S2和注释S1）。尽管这种分类被广泛使用，但各类别之间的界限并不严格，因为许多架构

预测宿主-病毒蛋白-蛋白相互作用

虽然病毒（尤其是RNA病毒）编码的蛋白质数量有限，且其中大多数已被研究作为抗病毒靶点，但识别与病毒蛋白质相互作用并参与病毒复制周期的宿主蛋白质对于发现新的治疗策略至关重要。此外，针对宿主蛋白质比直接抗病毒方法具有某些优势，尤其是在降低耐药性发展可能性方面，而耐药性在病毒

重新利用药物候选物

在面对新兴病毒威胁的情况下，迅速使用有效治疗手段至关重要，因此将现有药物重新用于新的抗病毒用途是抗病毒药物发现中的实用策略。通过利用具有成熟药代动力学特性、安全性特征和制造途径的化合物，药物再利用可以有效地绕过早期药物开发的瓶颈，从而加快候选疗法进入临床应用的进程

生成新的抗病毒剂

传统的计算机辅助药物发现主要依赖于基于结构的虚拟筛选（SBVS），即从化学库中计算对接化合物到目标蛋白的结合口袋。⁴⁰, [41] 目的是根据预测的结合亲和力和关键结构相互作用对化合物进行排序和优先级排序（图3）。尽管SBVS可以高效评估数百万种化合物，但其性能最终受到化合物化学多样性的限制

预测病毒突变及其效应

药物耐药性通常通过抗病毒疗法所针对的病毒蛋白突变而产生。因此，研究这些突变及其对药物疗效的表型效应具有实际价值，这对药物设计和下一代疗法的开发具有直接影响。药物耐药性是由于编码抗病毒疗法靶点蛋白的病毒基因发生突变所致，这是导致临床后期失败和市场撤出的主要原因。

当前的限制和未来展望

尽管AI在抗病毒研究中的应用取得了进展，但仍存在一些限制阻碍其充分发挥潜力。数据质量、可用性和标准化仍然是最主要的瓶颈。尽管像GISAID和蛋白质数据库这样的大规模基因组和结构数据库越来越容易获取，但描述化合物抗病毒活性、药代动力学或毒性的高质量、标记化数据集仍然有限。而GISAID自称

结论性意见

应对这些挑战需要社区共同努力，重点关注共享数据集和基准任务。近期的一个优先事项是开发具有统一实验方案和完整元数据的策划数据集。OpenBind倡议⁷⁰就是这样的努力之一。它旨在提供在标准化实验条件下的开放访问蛋白-配体结合亲和力数据，使研究人员能够在可比的数据上训练和评估模型，而不是依赖于碎片化的数据集

利益冲突声明

Irina Tirosyan、Yeva Gabrielyan和Vahe Petrosyan是Denovo Sciences的员工。Hovakim Zakaryan是Denovo Sciences的联合创始人兼股东。Marco Vignuzzi是新加坡A*STAR传染病实验室的高级首席研究员，与Denovo Sciences没有关联或财务利益关系。

CRediT作者贡献声明

Irina Tirosyan：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、资源整理。Yeva Gabrielyan：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、资源整理。Vahe Petrosyan：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、资源整理。Marco Vignuzzi：撰写——审稿与编辑。Hovakim Zakaryan：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督、概念构思。

致谢

HZ的研究工作得到了RA MoESCS高等教育与科学委员会授予的23LCG-1F014项目的支持。作者们想感谢Denovo Sciences的Vardan Harutyunyan在模型可解释性和监管准备方面的宝贵讨论和见解。

AI

人工智能

CNNs

卷积神经网络

DML

深度突变学习

DNN

深度神经网络

GANs

生成对抗网络

GNNs

图神经网络

IUPAC

国际纯粹与应用化学联合会

NNs

神经网络

PPIs

蛋白-蛋白相互作用

PRV

伪狂犬病病毒

RL

强化学习

RNNs

循环神经网络

SBVS

基于结构的虚拟筛选

VAEs

变分自编码器

Irina Tirosyan是Denovo Sciences的高级AI研究员。她拥有亚美尼亚美国大学的计算机与信息科学硕士学位。在Denovo，Irina从事分子生成算法和AI在药物发现与设计中的应用研究。同时，她还在亚美尼亚美国大学担任兼职讲师。她的研究兴趣包括图神经网络、深度强化学习、计算机视觉和AI在药物发现中的应用。