《eBioMedicine》：Tirzepatide attenuates mesolimbic cocaine-evoked dopamine levels and reduces cocaine taking, motivation and seeking behaviours in male rodents
编辑推荐：
替西帕肽（Tirzepatide）是已获批的双重GIP/GLP-1受体激动剂，本研究系统探究了其是否可调控可卡因成瘾相关行为及神经化学响应。研究显示，替西帕肽剂量依赖性地降低可卡因自身给药、减弱可卡因诱导的运动兴奋、条件性位置偏爱及伏隔核多巴胺释放，并抑制可卡因寻求行为的复燃。神经化学分析进一步表明，替西帕肽可恢复正常可卡因引起的多巴胺、GABA和谷氨酸在中皮质边缘环路及侧隔区的改变。这些结果为将替西帕肽作为可卡因使用障碍（CUD）的潜在治疗药物提供了临床前证据。
可卡因使用障碍（Cocaine Use Disorder, CUD）是全球面临的重大公共卫生挑战，其核心特征包括高复吸率和持续的药物渴求。尽管科学家们已明确中皮质边缘环路的多巴胺信号在可卡因的奖赏效应和成瘾行为中扮演关键角色，但直接靶向该通路的治疗尝试收效甚微，目前临床上仍缺乏获批的有效药物。因此，寻找能够调控相关神经环路网络的新干预靶点至关重要。近年来，肠道-大脑轴以及调节食欲的肽类系统，如胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP），因其在代谢和中枢神经系统中的多重作用而备受关注。特别是，已获批用于治疗2型糖尿病和肥胖的长效双GIP/GLP-1受体激动剂——替西帕肽，在临床前研究中显示出减少酒精摄入的潜力。然而，它能否影响可卡因这类精神兴奋剂的相关行为及其背后的神经机制，此前仍是未知数。
为了填补这一知识空白，由Christian E. Edvardsson、Xinming Zhang、Thaynnam A. Emous、Louise Adermark、Sarah Witley、Mia Ericson、Heath D. Schmidt和Elisabet Jerlhag组成的研究团队，在《eBioMedicine》上发表了一项系统性研究。他们旨在探究替西帕肽是否能影响可卡因成瘾的多个维度，并揭示其潜在的神经化学基础。研究人员提出了两个核心问题：替西帕肽是否影响可卡因介导的行为？如果是，成瘾相关脑回路中哪些潜在的神经递质改变可能导致了这些行为变化？
为了回答这些问题，研究者主要运用了以下关键技术方法：在雄性NMRI小鼠和Sprague-Dawley大鼠中，通过自发运动活动测试、条件性位置偏爱、运动敏化模型评估可卡因的奖赏和神经适应性效应；通过静脉自身给药（固定比率和渐进比率程序）和复燃模型，在大鼠中评估可卡因的主动摄取、动机和复吸行为；利用in vivo微透析技术结合高效液相色谱-电化学检测，实时监测小鼠伏隔核内可卡因诱发的多巴胺动态变化；通过ex vivo脑组织高效液相色谱分析，测定在运动敏化实验后多个脑区（如伏隔核、腹侧被盖区、前额叶皮层、侧隔区等）的单胺类和氨基酸类神经递质浓度；并辅以主成分分析等统计方法探究神经化学数据间的关联。
研究结果
1. 替西帕肽剂量依赖性地减弱可卡因诱导的多巴胺相关行为及伏隔核多巴胺释放
研究人员首先测试了三个剂量的替西帕肽（3, 30, 70 nmol/kg）对可卡因（10 和 20 mg/kg）诱导的急性运动兴奋的影响。结果显示，30 和 70 nmol/kg剂量的替西帕肽能显著减弱可卡因引起的运动过度，而最低剂量（3 nmol/kg）则无效。在条件性位置偏爱实验中，30 nmol/kg的替西帕肽预处理显著降低了小鼠对可卡因配对环境的偏好。更重要的是，通过in vivo微透析技术，研究者发现30 nmol/kg的替西帕肽能显著削弱可卡因（10 和 20 mg/kg）在伏隔核壳部诱发的多巴胺水平升高。这些结果一致表明，替西帕肽能够抑制可卡因的强化效应，其机制可能与调节中脑边缘多巴胺信号有关。
2. 替西帕肽减少大鼠的可卡因自身给药及觅药动机
在操作性自身给药实验中，研究人员发现替西帕肽（3 和 30 nmol/kg）能剂量依赖性地减少大鼠在固定比率5程序下的可卡因主动鼻触次数和获得输注次数。在评估药物动机的渐进比率程序中，30 nmol/kg的替西帕肽降低了主动鼻触次数、获得的可卡因输注次数以及断点。这些效应并非源于运动障碍或非特异性行为抑制，因为替西帕肽本身不影响自发运动，也未在可卡因经验大鼠中引起恶心样行为（高岭土摄入未增加）。不过，高剂量替西帕肽确实减少了食物摄入和体重，体现了其已知的代谢效应。
3. 替西帕肽抑制可卡因寻求行为的复燃
在模拟复吸的实验中，替西帕肽表现出显著的预防潜力。在大鼠的可卡因自身给药-消退-药物线索诱导复燃模型中，替西帕肽（3 和 30 nmol/kg）剂量依赖性地减少了可卡因诱导的复燃性鼻触行为。同样，在小鼠的条件性位置偏爱消退后，替西帕肽（30 nmol/kg）预处理也完全阻断了可卡因诱导的条件性位置偏爱的复燃。这些结果在两种物种和不同行为范式上均得到验证，提示替西帕肽可能通过影响与复吸相关的神经基质来降低复吸易感性。
4. 替西帕肽缓解可卡因诱导的运动敏化
重复使用可卡因会导致行为敏化，这被认为反映了成瘾相关的神经适应性变化。本研究发现，经过多日可卡因注射诱导敏化后，在挑战测试日给予30 nmol/kg的替西帕肽，能够完全阻断敏化运动的表达，将运动活动水平降至甚至低于初次可卡因暴露时的水平。
5. 替西帕肽调节重复可卡因暴露诱导的脑区特异性神经化学改变
为了探究行为敏化背后的神经化学基础，研究者对经历了运动敏化实验的小鼠脑组织进行了ex vivo神经递质分析。结果显示，重复可卡因暴露在多脑区（如伏隔核、腹侧被盖区、侧隔区）引起了多巴胺水平升高、γ-氨基丁酸水平降低和谷氨酸水平升高。而替西帕肽预处理则显著“正常化”了这些改变，使其恢复到接近对照组的水平。主成分分析表明，腹侧被盖区和侧隔区的神经化学变化是区分可卡因暴露组（无论是否接受替西帕肽）的主要因素，提示这两个脑区可能在介导替西帕肽的效应中扮演重要角色。
结论与意义
本项研究通过一系列严谨的临床前实验，系统性地证实了已上市的双重GIP/GLP-1受体激动剂——替西帕肽，能够在雄性啮齿动物模型中，广泛地抑制可卡因成瘾的多个关键行为维度。这包括减弱可卡因的急性奖赏效应（运动兴奋、条件性位置偏爱）、减少主动的药物摄取、降低觅药动机，并有效预防药物线索诱导的复吸行为。在机制上，研究首次提供了直接证据，表明替西帕肽能够显著降低可卡因在伏隔核诱发的多巴胺释放，并能“校正”重复可卡因暴露导致的中皮质边缘环路及侧隔区多巴胺、GABA和谷氨酸系统的失调。
这些发现具有重要的转化医学意义。首先，它为一个目前缺乏有效药物治疗的疾病——可卡因使用障碍，提供了一个极具潜力的候选药物。替西帕肽已获临床批准用于治疗代谢性疾病，其安全性、耐受性和药代动力学特征已有大量数据，这可以极大地加速其向成瘾治疗领域推进的进程。其次，该研究揭示了肠-脑轴，特别是GIP和GLP-1双重信号通路，在调控精神兴奋剂成瘾行为中的新作用，为理解成瘾的复杂神经生物学机制提供了新视角。尽管研究存在局限性（如仅使用雄性动物，ex vivo神经化学数据需谨慎解读等），但其结果的一致性、跨物种验证以及多行为范式、多神经化学终点的汇聚证据，强烈支持对替西帕肽治疗可卡因使用障碍的潜力进行更深入的临床前和临床研究。结合新兴的临床证据（显示GLP-1受体激动剂可减少人类的酒精消费），本研究进一步巩固了将肠道激素类似物重新用于治疗物质使用障碍的理据。
