《European Journal of Paediatric Neurology》：Early Cardiac and Autonomic markers and their Genotype-Phenotype Associations in Duchenne Muscular Dystrophy
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DMD患者早期心血管异常及基因型表型关联研究：分析66例5-10岁DMD男孩的HRV、ECG和超声心动图指标，发现显著自主神经功能异常（LFnu↑，LF/HF↑，SDNN↓），心电参数（PR↓，QTc↑）及结构改变（LVEF↓，LVID↓），并与基因型位置（近端vs远端突变）相关，提示HRV可作为早期心功能评估工具。
R. Rashmi|I.K. Sangeetha|K. Sridharan|Muddasu Suhasini Keerthipriya|Seena Vengalil|Nalini Atchayaram|R. Kishore Kumar|T.N. Sathyaprabha|Kaviraja Udupa
神经生理学系，国家心理健康与神经科学研究所（NIMHANS），Hosur Road，班加罗尔，卡纳塔克邦 – 560029
摘要
引言
杜兴肌营养不良症（DMD）是一种X连锁遗传疾病，由 dystrophin 基因突变引起，会导致进行性肌肉无力和青少年时期丧失行走能力。自主神经功能障碍先于扩张型心肌病的发生，而扩张型心肌病是导致患者死亡的主要原因之一。本研究旨在探讨年轻 DMD 患者的早期心血管标志物及其基因型-表型关联。
方法
从印度南部一家神经疾病四级护理中心招募了 66 名基因确诊的、能够行走的 DMD 儿童（年龄 5-10 岁），对他们进行了心率变异性（HRV）和心电图检查，并与对照组（分别为 46 名和 31 名）进行了比较；同时将超声心动图测量结果与标准数据进行了对比。评估了相关的基因型-表型关联。
结果
与对照组相比，DMD 患者的 HRV 指标显示 LFnu、LF/HF 显著升高，SDNN 和 RMSSD 显著降低，总功率也有所下降；PR 间期显著缩短，QTc 间期延长，Q 波、S 波和 R 波的振幅增大。此外，DMD 患者的 E 波和 E/A 比值显著升高，而 LVEF、LVID(d)、LVID(s) 和 IVS(d) 显著降低。进一步研究发现，HR 和 LF 与从仰卧位起身所需时间呈正相关（p=0.002 和 p=0.008），HR 与爬四层楼梯所需时间也呈正相关（p=0.005）。基因型-表型关联显示，在近端突变组（外显子 1-44）中，心脏功能障碍更严重，E 波和 A 波的速度较低；而在远端突变组（外显子 45-79）中则相反。
讨论/结论
研究发现，DMD 患者的 HRV 显著降低，同时交感神经活动增强而副交感神经活动减弱。心脏检查中的异常结果表明，年轻 DMD 患者的心脏病变已经开始。心脏自主神经、功能及基因型之间的显著关联表明需要进一步深入研究这些关系。
引言
杜兴肌营养不良症（DMD）是一种严重的 X 链接神经肌肉疾病，由编码 dystrophin 蛋白的 DMD 基因（位于 Xp 21.1 染色体上）突变引起。这是儿童时期最常见的肌肉营养不良症，大约每 5000 名男性新生儿中就有 1 例（全球每年新增约 20,000 例）。dystrophin 的缺失会导致肌肉功能逐渐丧失并影响多个系统。患者通常在 10-12 岁左右丧失行走能力，随后因心脏或呼吸衰竭在生命第二或第三十年代死亡。随着呼吸护理和辅助治疗的改善，心脏并发症已成为 DMD 的主要致病和致死原因。其中，扩张型心肌病（DCM）是最常见的 cardiac 表型，通常在出现明显的心力衰竭症状之前就已悄然发展。大约 25% 的患者在 10 岁时出现 DCM，这一比例在 18 岁时上升至 70%。先前的研究表明，早期发现 DMD 的心脏病变可以通过及时使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和/或 β-阻滞剂进行干预，从而延缓不可逆的心肌重塑并降低心脏相关死亡率。因此，早期检测心脏功能障碍并识别出心脏衰竭高风险患者对于降低 DMD 儿童的发病率和死亡率至关重要。因此，DMD 多学科护理建议在诊断时以及之后每年进行心电图（ECG）和超声心动图检查。
DMD 的心脏病变包括结构异常以及心脏电活动和自主神经紊乱。根据以往的研究，心电图和二维超声心动图是检测早期心脏电异常、心室功能障碍和心肌重塑的常用方法。此外，心率变异性（HRV）作为一种无创工具，可用于识别可能导致 DCM 不良后果的心脏自主神经调节异常，使其成为有价值的早期心血管标志物。已有研究报道 DMD 患者的 HRV 显著降低，伴有迷走神经张力减弱和交感神经活动增强，这些变化可能先于或独立于明显的 DCM 发生，提示自主神经紊乱可能是 DMD 心血管病变的早期表现。因此，评估心肌和自主神经功能可以更全面地了解 DMD 的心血管异常。最近的一项初步研究还发现 HRV 降低与 DMD 患者的运动功能下降有关，表明自主神经功能障碍可能与运动障碍的进展有关。
有趣的是，新的证据表明，基因突变也可能影响 DMD 中心脏病变的发病、进展和严重程度。特定的 DMD 基因突变类型和位置与心脏病变的程度有关，表明心血管系统内存在基因型-表型关联。然而，特定基因突变与运动功能及早期心血管标志物（包括电生理、结构和自主神经指标）之间的关系仍需进一步研究。因此，本研究旨在利用心电图（ECG）、二维超声心动图和 HRV 等传统方法，重点探讨年轻 DMD 患者的基因型-表型关联，特别是早期心脏病变的相关性。
方法
在这项前瞻性研究中，从印度南部一家神经疾病四级护理中心招募了 66 名基因确诊的、能够行走的 DMD 儿童（年龄 5-10 岁），并与年龄匹配的健康对照组（46 名）进行了比较，比较了 N-N 间期的标准差（SDNN）、连续差异的均方根（RMSSD）、总功率、低频（LF）、高频（HF）以及 LF/HF 比率等 HRV 指标。
DMD 患者的 demographic、基因型和功能特征
本研究共招募了 66 名 DMD 儿童。DMD 患者的中位年龄为 8 岁，四分位数范围（IQR）为 7-9 岁。症状出现的中位年龄为 4 岁（IQR，3-5 岁），病程的中位时间为 3.25 年（IQR，2-5 年）。基因型分析显示，大多数（78.7%）患者为缺失型突变，其次是重复型突变（15.3%）和其他类型突变（点突变、剪接位点突变，5%）。根据突变位置，34.4% 的患者属于近端突变类型。
讨论
本研究的主要目的是探讨 DMD 幼童早期心血管病变的基因型-表型关联。由于该领域相关数据有限，本研究为现有文献提供了独特而新的贡献。DMD 患者中的 HRV 异常表明交感神经活动增强、迷走神经张力减弱以及 HRV 降低，这些发现与以往研究结果一致。
结论
本研究基于传统的心脏和自主神经标志物，证实了 DMD 幼童即使在没有明显扩张型心肌病的情况下也存在早期心脏重塑。然而，要预测这些变化是否会发展为扩张型心肌病，还需要进行大规模的多中心前瞻性研究。自主神经和心脏功能的异常也与 DMD 患者的运动功能下降密切相关。
伦理批准、知情同意和试验注册
本研究获得了 NIMHANS 机构伦理委员会（基础科学与神经科学分部）的伦理批准（参考编号：NIMH/DO/第 16 次伦理小组会议/2022 年 2 月 1 日）。
在研究开始前，每位家长和参与者均签署了知情同意书。本研究已在全球临床试验注册机构（CTRI，注册编号：CTRI/2022/04/042342）注册。
作者贡献
概念设计与研究设计：RR、SV、NA、KU、STN、KKR
数据收集与分析：RR、SIK、SK、MSK、SV、NA、KU、STN、KKR
所有作者均参与了稿件的修订工作，并阅读并批准了最终版本。
(RR: Rashmi R, SIK: Sangeetha I K, SK: Sridharan K, MSK: Muddasu Suhasini Keerthipriya, SV: Seena Vengalil, NA: Nalini Atchayaram, KU: Kaviraja Udupa, STN: Sathyaprabha T N, KKR: Kishore Kumar R)
资助
本研究由 印度阿育吠陀科学研究委员会（CCRAS）和 印度卫生与家庭福利部 资助。
利益冲突声明
作者声明与本研究无关任何利益冲突。
