《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Impact of post approval quantitative changes in excipient composition on nitrosamine formation: De-risking strategy
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硝胺杂质问题导致2018-2021年美国超1400药品召回，其中losartan占24%，metformin占19%。研究通过模拟一级（无硝胺增加）和二级（硝胺超ADIL 7%-18%）变更对片剂硝胺生成的影响，提出需严格限定辅料硝酸盐水平。
Naseem A. Charoo | Syed Ahmad Untoo | Ziyaur Rahman
Curamus Pharma LLC, 沙迦媒体城, 沙迦, 阿联酋
摘要
2018年至2021年间，洛沙坦是最常被召回的产品（占总召回量的24%），其次是二甲双胍片剂（占总召回量的19%），原因是这些产品中含有亚硝胺杂质。本研究的目的是分析降低亚硝胺生成的风险控制方法，并制定辅料中的亚硝酸盐规格。鉴于这些召回事件，我们模拟了批准后一级和二级辅料成分变化对二甲双胍缓释片（SR）和洛沙坦薄膜包衣片亚硝胺形成的影响。此外，我们还探讨了通过降低亚硝胺生成和制定辅料中的亚硝酸盐规格来降低风险的方法。一级辅料成分变化并未导致二甲双胍缓释片和洛沙坦薄膜包衣片中的亚硝胺杂质明显增加；而二级变化分别导致这两种产品中的亚硝胺水平增加了7%以上和18%以上。实际上，二级变化可能导致亚硝胺杂质超过可接受摄入量（AI）的限制。当使用低亚硝酸盐水平的辅料时，二级变化也不会显著增加亚硝胺的生成。最后，我们制定了辅料中亚硝酸盐的规格。正如本研究所展示的，选择低亚硝酸盐水平的配方辅料对于降低风险至关重要。为了继续享受在减少批准后变更提交方面的监管灵活性，评估辅料中的亚硝酸盐含量对产品总亚硝胺负担的影响至关重要。
引言
2018年在缬沙坦片剂中发现了NDMA（N-亚硝基二甲胺）成分，其浓度可能对患者健康构成严重风险[1]、[2]、[3]。此后，在多种药品中检测到了多种亚硝胺。亚硝胺通过细胞色素P450的作用转化为烷基重氮离子和烷基碳离子，从而表现出致突变性和遗传毒性[4]、[5]。药品中亚硝胺生成的风险因素包括含有仲胺和叔胺以及仲酰胺官能团的药物成分、配方成分中的亚硝酸盐和硝酸盐、配方微环境、水分和热量等[6]、[7]。当这些风险因素同时存在时，亚硝胺的生成就会发生[8]。
研究表明，常见的辅料如羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和淀粉等中存在亚硝化杂质（亚硝酸盐和硝酸盐）。有效的控制方法包括降低二甲双胍中的DMA（二甲胺）残留量以及辅料中的亚硝酸盐水平[9]、[10]。药品制造商与辅料供应商之间需要有效沟通，就辅料中的亚硝酸盐和硝酸盐规格达成一致，并更换为亚硝酸盐和硝酸盐含量较低的供应商[8]、[10]。Lhasa Limited维护了一个关于常用辅料中亚硝酸盐浓度的综合数据库，这些数据是通过经过验证的分析方法测得的[11]。
SUPAC（放大生产和批准后变更）指南文件提供了在批准后可以实施的变更建议[12]、[13]。这些变更涵盖了成分或配方变化的影响、生产地点的变化、生产的放大/缩小，以及速释口服制剂的制造过程和设备。指南文件规定了：（1）变更的幅度；（2）每种变更级别的推荐化学检测、生产和控制测试；（3）每种变更级别的体外溶出测试和/或体内生物等效性测试；以及（4）支持变更的文档（表1）。
2018年至2021年间，仅在美国就有超过1400种药品因亚硝胺含量超过可接受每日摄入量（ADI）限制而被召回或撤出市场[14]。洛沙坦是最常被召回的产品，占总召回量的约24%，共有324批含有洛沙坦的产品从市场上撤下[15]、[16]、[17]。二甲双胍片剂的召回比例位居第二，占美国所有召回案件的近19%。沙坦类药物（缬沙坦、洛沙坦、伊贝沙坦等）占所有召回案件的81%。在本研究中，我们模拟了批准后一级和二级辅料成分变化对二甲双胍缓释片和洛沙坦薄膜包衣片中小分子亚硝胺形成的影响，并分析了降低亚硝胺生成和制定辅料中亚硝酸盐规格的风险控制方法。
二甲双胍缓释片的成分
Glucophage? SR片剂有三种规格：500毫克、750毫克和1000毫克[18]、[19]。这些片剂含有羟丙基甲基纤维素（HPMC）、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁作为辅料。Glucophage? SR片的重量约为1450毫克。Fritzsche等人（2021年）报告的片剂成分见表2[20]。
洛沙坦薄膜包衣片的成分
参考产品Cozaar?薄膜包衣片（规格为12.5毫克、50毫克和100毫克）由
二甲双胍缓释片
一级辅料成分变化并未导致亚硝胺杂质明显增加（见表4）。由于所有非释放控制辅料的变化总效应不应超过片剂总重量的5%，且释放控制辅料的变化不应超过原批准配方中释放控制辅料总量的5%，同时制剂的总重量应保持在原批准范围内，因此这些变化不会对亚硝胺杂质产生影响
结论
一级辅料成分变化并未导致二甲双胍缓释片和洛沙坦薄膜包衣片中的亚硝胺杂质明显增加；而二级变化分别导致这两种产品中的亚硝胺水平增加了7%以上和18%以上。实际上，二级变化可能导致亚硝胺杂质超过可接受摄入量的限制。因此，选择低亚硝酸盐水平的配方辅料至关重要
CRediT作者贡献声明
Naseem A. Charoo：撰写初稿、验证、项目管理、方法学设计、调查、数据分析、概念化。
Syed Ahmad Untoo：验证、数据分析。
Ziyaur Rahman：验证、方法学设计、数据分析。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
