基于术前CT的肿瘤内拓扑异质性评分在预测肝细胞癌肿瘤内三级淋巴结构及预后方面的应用：一项多中心研究

《European Journal of Surgical Oncology》：Preoperative CT-based Topologically Distinct Intratumoral Heterogeneity Scores for Predicting Intratumoral Tertiary Lymphoid Structures and Outcomes in Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Study

基于CT图像的3D异质性评分联合机器学习模型可无创预测肝癌三级淋巴结构状态及预后。

　　

Jinhong Zhao|Miaoping Zhou|Yongming Tan|Xiang Wei|Wenjie Jiang|Lufang Tong|Zhili Yang|Huiyan You|Rong Chen|Lianggeng Gong|Jinqiu Deng|Yongjie Zhou|Zhichao Zuo|Shiguo Xu

江西医学院第二附属医院放射科，南昌大学，中国江西省南昌市330006

摘要

目的

肿瘤内三级淋巴结构（iTLSs）是肝细胞癌（HCC）的预后生物标志物。本研究旨在开发一种基于CT图像得出的拓扑差异性肿瘤内异质性（ITH）分数的机器学习方法，以预测iTLS状态和患者预后。

方法

在这项多中心研究中，来自中心1和中心2的患者被分为训练组（n = 475）和内部验证组（n = 204），另有独立组（n = 208）用于中心3的外部验证。我们开发了两种互补的ITH分数：一种是结合最大横截面切片上的局部放射组学和全局像素模式的2D分数；另一种是将这种量化扩展到整个肿瘤体积的3D分数。构建了一个堆叠集成分类器（2D3D-TD-ITH-Ensemble），该分类器结合了临床放射学特征和ITH分数来预测iTLS状态。并将模型性能与临床和传统放射组学模型进行了比较。使用SHapley加性解释（SHAP）分析来解释模型结果。无病生存期（DFS）通过Kaplan-Meier分析进行评估。

结果

2D3D-TD-ITH-Ensemble的诊断性能优于参考模型。在内部验证组中，该集成模型的AUC为0.904，优于放射组学模型（AUC 0.887）和临床模型（AUC 0.811）。在外部验证组中也观察到了类似的结果，集成模型的AUC为0.890，而放射组学模型的AUC为0.864，临床模型的AUC为0.817。SHAP分析表明3D ITH分数是影响模型输出的最重要因素。此外，存在iTLS且3D ITH分数较低的HCC患者表现出显著更好的DFS（p < 0.05）。

结论

术前基于CT的3D ITH分数是一种可靠的非侵入性生物标志物，可用于预测HCC中的iTLS状态和预后，可能有助于指导分层免疫治疗策略。

引言

肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其全球疾病负担持续增加[1]。尽管免疫检查点抑制剂的引入改变了晚期HCC的治疗格局，但患者的临床反应差异很大。因此，识别能够对患者进行分层并预测免疫治疗疗效的可靠生物标志物具有紧迫的临床意义。 在这种背景下，肿瘤内三级淋巴结构（iTLSs）——在慢性炎症和恶性进展过程中在非淋巴组织中形成的异位淋巴聚集物——已成为抗肿瘤免疫的关键协调者[2]。iTLSs的存在与HCC的良好预后和对免疫治疗的更好反应密切相关，是活跃且富含免疫的肿瘤微环境的标志[3]。 目前，iTLSs状态的评估主要依赖于术后组织病理学检查。然而，这种侵入性的“金标准”受到活检固有的采样误差、无法提供整个肿瘤的全面视图以及无法用于术前治疗计划的限制[4]。为了克服这些限制，放射组学作为一种有前景的定量成像方法应运而生，能够提取描述肿瘤形态和纹理的高维特征[5]、[6]。它已在预测HCC的病理分级和生物学行为方面显示出潜力[7]、[8]。然而，传统的放射组学方法在分析感兴趣区域（ROIs）时通常假设肿瘤体积内的均匀性，从而忽略了重要的空间变异和生物学相关的亚区域。此外，这些模型经常面临解释性有限和在不同成像协议和机构间稳健性降低的问题，限制了其更广泛的临床应用[9]。 近年来，研究人员试图利用拓扑框架来改进肿瘤内异质性（ITH）的量化，这是与不良预后相关的恶性特征。Li等人引入了一个无量纲的“ITH分数”，该分数结合了全局和局部像素信息，比传统的基于纹理的特征更有效地量化异质性[10]。然而，之前的ITH指标主要来自肿瘤最大横截面的二维（2D）表示，忽略了三维（3D）空间异质性。为了解决这一限制，Zuo等人提出了一种从整个肿瘤体积计算的“3D ITH分数”，从而能够更全面地描述体积异质性，如在肺癌中所展示的[11]。然而，这种3D拓扑框架是否在HCC的复杂背景下比传统的2D方法具有更好的诊断效用仍不清楚。 据我们所知，此前没有研究使用拓扑差异性的ITH分数来预测HCC中的iTLSs。因此，这项多中心研究旨在开发和验证基于2D和3D CT的ITH分数。我们进一步构建了一个堆叠集成分类器，将这些拓扑差异性的ITH分数与临床放射学特征相结合，以非侵入性地预测iTLS状态。最后，我们探讨了这些指标在估计无病生存期（DFS）方面的预后意义，旨在为HCC的个性化治疗分层提供可解释的基于成像的生物标志物。

研究人群

研究对象为2014年1月至2024年6月期间在三个三级医疗中心（中心1、中心2和中心3）接受根治性切除的病理学确诊的HCC患者。纳入标准如下：（1）组织学确诊的HCC；（2）手术前四周内获得的标准增强CT图像；（3）完整的临床病理学和随访数据。排除标准如下：（1）既往...

基线人口统计和临床特征

共有887名患者参与了这项多中心研究。研究人群被分为训练组（n = 475）、内部验证组（n = 204）和外部验证组（n = 208）。如表1所示，三个组在年龄、性别或关键肝功能指标方面没有统计学上的显著差异（P > 0.05）。这种平衡的基线临床病理学特征分布最小化了潜在的混杂偏倚...

讨论

在这项多中心研究中，我们开发并验证了一种基于拓扑差异性ITH分数的新机器学习框架，以非侵入性地预测HCC中iTLSs的状态和患者预后。据我们所知，这是首次评估HCC免疫微环境中3D拓扑异质性的诊断和预后意义的研究。我们的发现表明，术前CT衍生的3D ITH分数是一个可靠的替代生物标志物...

结论

总之，术前基于CT的3D ITH分数是一个强大的非侵入性生物标志物，反映了HCC的免疫特征。提出的2D3D-TD-ITH-Ensemble模型提供了一个可靠且可解释的工具，用于预测iTLS状态和患者预后。虽然我们的研究对象是已切除的患者，但术前识别高风险患者（高3D ITH分数/无iTLS）可以识别可能从新辅助治疗或强化术后治疗中受益的候选者...

作者声明

Jinhong Zhao：概念构思、方法论、软件、正式分析、数据管理、撰写 - 原稿。

Miaoping Zhou：方法论、验证、正式分析、研究、数据管理、撰写 - 原稿。

Yongming Tan：研究、资源管理、数据管理。

Xiang Wei：研究、资源管理、数据管理。

Wenjie Jiang：资源管理、数据管理。

Lufang Tong：资源管理、数据管理。

Zhili Yang：研究、资源管理。

Huiyan You：研究、正式工作。

资助

1. 江西省卫生健康委员会科技计划（项目编号：202510320）。 2. 江西省中医药管理局科技规划项目（项目编号：2025021340）。 3. 江西省卫生健康委员会项目（项目编号：202610023）。

财务利益

作者声明没有其他可能影响所提交工作的利益关系或个人关系。