《European Urology Focus》：Estimating the Effect of Finasteride on Kallikrein Marker Levels in Blood and the Use of Converted Markers in the Four-Kallikrein Model
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本研究分析5α-还原酶抑制剂对四个kallikrein标志物的影响，发现使用非那雄胺后总PSA、hK2、游离PSA和完整PSA分别下降约50%、50%、44%和44%。调整后的4K模型在预测高等级前列腺癌方面优于单独调整总PSA（AUC 0.734 vs 0.595），临床决策价值显著。
艾米丽·A·维托西克（Emily A. Vertosick）| 菲利斯·古德曼（Phyllis Goodman）| 凯瑟琳·M·坦根（Catherine M. Tangen）| 卡西·蒂尔（Cathee Till）| 伊恩·M·汤普森（Ian M. Thompson）| M·斯科特·卢西亚（M. Scott Lucia）| 詹姆斯·伊斯特汉姆（James Eastham）| 汉斯·利利亚（Hans Lilja）| 安德鲁·J·维克斯（Andrew J. Vickers）
美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）流行病学与生物统计学系
摘要
背景与目的
尽管5-α-还原酶抑制剂（5-ARIs）对前列腺特异性抗原（PSA）的影响已经得到了充分研究，但其对其他激肽释放酶标志物的影响尚未得到明确证实。因此，基于四种激肽释放酶血液检测结果的统计模型（商业上称为“4Kscore”）不能用于正在服用5-ARIs的男性。我们研究了非那雄胺（finasteride）对激肽释放酶标志物的影响，并探讨了是否可以通过适当调整这些标志物水平来利用4K模型准确预测前列腺活检结果。
方法
我们分析了来自前列腺癌预防试验（Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT）的500名参与者，这些参与者在开始服用非那雄胺前的PSA水平≤3 ng/ml，并在服用1年后再次进行了标志物检测。我们从这个队列中生成了转换因子，以估算另一组459名因前列腺问题接受活检的男性在服用非那雄胺前的标志物水平。将调整后的标志物水平输入预先设定的4K模型中，并评估其预测高级别前列腺癌的能力。
主要发现与局限性
非那雄胺的使用使总PSA水平降低了一半（β = 0.51，95%置信区间：0.49–0.54）；人激肽释放酶2（human kallikrein 2）的水平也降低了一半（β = 0.50）；游离PSA（free PSA）和完整PSA（intact PSA）的水平分别降低了略多于50%（β = 0.44）。使用调整后的标志物进行4K模型预测的准确性优于仅使用调整后的总PSA（AUC = 0.734 vs 0.595；p < 0.001）。虽然该队列仅接受了六点活检（sextant biopsy），但基于10–12个核心活检数据建立的ProtecT模型在临床重要阈值上仍然表现良好。在决策曲线分析中，当风险阈值≥7%时，4K模型的净收益最高。
结论与临床意义
通过将调整后的激肽释放酶水平纳入评分算法，4K模型可以用于指导正在服用5-ARIs至少3个月的男性的前列腺活检决策。
引言
良性前列腺增生（BPH）在老年男性中较为常见。5-α-还原酶抑制剂（如非那雄胺）是治疗BPH相关泌尿症状的常用药物[1]。这些药物通过缩小增大的前列腺组织来缓解症状[2]。前列腺体积的减小伴随着血液中前列腺特异性抗原（PSA）水平的下降，这对前列腺癌筛查具有重要意义[3]。
许多研究探讨了非那雄胺对总PSA的影响，结果一致显示，在服用非那雄胺6–12个月后，总PSA水平大约会降低一半[4][5][6]。基于这些发现，建议对服用非那雄胺的男性将PSA水平翻倍，以判断是否需要进一步检查。例如，如果一名男性的PSA水平为2.1 ng/ml，通常会建议他在一到两年后再次检测PSA；但如果他正在服用非那雄胺，其PSA水平会被视为4.2 ng/ml，此时他需要接受进一步评估以确定是否需要进行活检。
由于单独使用PSA的特异性较低，指南建议进行二次风险评估——例如通过反射标志物检测或磁共振成像（MRI）来评估是否适合进行活检[7]。然而，一些二次评估指标（如4Kscore）包括总PSA、游离PSA、完整PSA和人激肽释放酶2（hK2）。由于5-ARIs对这些其他激肽释放酶水平的影响尚不清楚，因此对于基于激肽释放酶的标志物检测，使用非那雄胺是禁忌的。
在这里，我们利用前列腺癌预防试验（PCPT）的数据来研究非那雄胺使用对激肽释放酶标志物水平的影响。随后，我们评估这些信息是否可以用来调整标志物水平，从而使4K模型能够用于正在服用非那雄胺的男性，以辅助活检决策。
PCPT试验
PCPT试验的相关信息已在先前的研究中详细描述[8]。简而言之，这是一项始于1993年的随机对照试验，旨在确定非那雄胺是否能降低55岁以上男性患前列腺癌的风险。在3年的招募期间，共有超过18,000名男性参与了该试验。这些男性之前未被诊断出前列腺癌，也没有前列腺癌的筛查指征，他们被随机分配接受每日非那雄胺治疗或安慰剂治疗。为了评估非那雄胺的使用情况，研究人员询问了他们的用药情况。
非那雄胺使用前后的标志物评估
首次分析涵盖了500名基线时PSA水平≤3.0 ng/ml且至少服用了1年非那雄胺的PCPT参与者。我们比较了他们服用非那雄胺前后的标志物水平。患者的特征以及服用非那雄胺前后的标志物测量结果分别列在表1A和表1B中。
通过使用未加权线性回归分析（以服用非那雄胺后的测量结果作为因变量），我们发现总PSA水平发生了变化。
讨论
我们利用PCPT试验中的两组男性数据，开发并测试了一种方法，用于估算服用非那雄胺男性的服用前的PSA水平和激肽释放酶标志物水平，目的是利用这些估算值来改进基于PSA和4Kscore的前列腺癌筛查。结果显示，非那雄胺使用1年后，总PSA水平降低了约一半，而游离PSA、完整PSA和hK2的水平降低了略多于50%。利用这些数据调整服用非那雄胺男性的激肽释放酶水平后，
结论
通过使用经过非那雄胺使用情况调整后的标志物测量结果，4K模型在预测服用非那雄胺男性的高级别前列腺癌方面表现出良好的区分度和校准能力。决策曲线分析进一步证实了该模型在活检决策中的价值。因此，通过将调整后的激肽释放酶水平纳入评分算法，4K模型可以用于指导服用5-ARIs至少3个月的男性的前列腺活检决策。
作者贡献：安德鲁·J·维克斯（Andrew J. Vickers）对所有数据具有完全访问权限。
