《Food Bioscience》：Hypoglycemic effects of Gegen Qinlian decoction and its food-medicine homologous alternative formula against type 2 diabetes
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2型糖尿病管理中，药食同源替代方案 Gesang Pipa Decoction（GPD）通过替换关木通和黄芩为山茱萸叶和桑叶，在db/db小鼠模型中显示血糖降低效果（FBG下降40.2%）与原方GQD相当，且通过多组学分析证实其代谢调控网络与GQD高度重叠，同时富含黄酮类成分，在改善胰岛素敏感性和脂代谢方面具有优势。
陈瑶|邓鹏|陈秋明|曾茂茂|陈杰|何志勇
江南大学食品科学与资源国家重点实验室，中国无锡214122
摘要
2型糖尿病（T2DM）是一种以高血糖和胰岛素抵抗为特征的慢性代谢性疾病。葛根芩连汤（GQD）是一种中药配方，具有降血糖作用，但由于其中某些成分可能产生的副作用，其在功能性食品中的应用受到限制。本研究通过分别用日本柿叶和桑叶替代黄连根和黄芩根，开发出一种食品-药物同源替代配方——葛桑柿叶汤（GPD）。GPD与GQD在作用靶点上具有92.9%的重叠度。在db/db小鼠模型中，GPD使空腹血糖（FBG）显著降低了40.2%，这一效果与二甲双胍（37.7%）和GQD（39.2%）相当。口服葡萄糖耐量测试（OGTT）证实了其改善血糖稳态的作用。此外，GPD还调节了脂质代谢，降低了甘油三酯水平，并改善了肝功能。多组学分析表明，GPD和GQD具有相似的代谢途径，尤其是甘油磷脂代谢途径；同时，GPD中富含的黄酮类化合物在增强胰岛素敏感性方面发挥了关键作用。这些发现表明，GPD是GQD的一种有前景、更安全的长期T2DM管理替代方案。
引言
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是持续的高血糖，由胰腺β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损引起（Liu等人，2025年）。长期的高血糖可导致严重的并发症，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、视网膜病变和糖尿病足综合征，对全球公共卫生构成重大负担（Galicia-Garcia等人，2020年；Singh等人，2025年）。根据国际糖尿病联合会（IDF）的糖尿病地图（2025年）数据，目前全球约有5.89亿20-79岁的成年人患有糖尿病，预计到2050年这一数字将上升至8.53亿，其中超过90%为2型糖尿病（T2DM）（Cheng等人，2025年）。T2DM的病理生理机制不仅涉及胰岛素信号传导障碍，还包括脂质代谢紊乱、慢性低度炎症和肠道微生物群失衡，形成了一个高度复杂的代谢调节网络（Bhatti等人，2022年；Keane等人，2015年）。目前T2DM的临床治疗主要依赖于口服降糖药和胰岛素疗法，如二甲双胍、磺脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（Qaseem等人，2024年；Wilcox等人，2020年）。尽管这些药物能有效降低血糖水平，但它们大多针对有限的分子靶点，因此无法全面解决T2DM的多因素代谢紊乱问题。长期使用这些药物还可能伴随胃肠道不适、低血糖、体重增加以及肝脏或肾脏负担。此外，一些患者会出现治疗平台期或药物耐药性（Gieroba等人，2025年；Vaughan & Santiago-Delgado，2024年）。这些局限性凸显了开发具有更好长期安全性的多靶点干预措施的迫切需求。
中药配方以其多组分和多靶点调节特性，在代谢性疾病管理中展现出独特优势。葛根芩连汤（GQD）最初记载于《伤寒论》，由葛根、黄芩根、黄连根和甘草根按8:3:3:2的经典比例组成（Gao等人，2024年；Tan等人，2024年）。近年来，GQD因其在代谢综合征和T2DM治疗中的潜在疗效而受到越来越多的关注。药理学研究表明，GQD通过多种信号通路发挥降血糖作用（Xu等人，2020年）。它通过激活PI3K/Akt通路促进GLUT4转运，从而增加外周葡萄糖摄取并改善胰岛素抵抗；同时抑制NF-κB介导的炎症反应，减少TNF-α和IL-6等促炎细胞因子（Tu等人，2020年）。此外，GQD还能调节肠道微生物群组成，改善肠道代谢稳态，激活AMPK并抑制SREBP1c以减轻脂质积累（Xue等人，2025年）。动物实验和临床观察均显示，GQD治疗可显著改善空腹血糖、葡萄糖耐量和胰腺功能（Bao等人，2022年）。然而，GQD中某些成分的长期高剂量安全性尚未完全明确。黄连根含有小檗碱，虽然具有显著的代谢益处，但主要副作用包括便秘、腹泻、腹痛和恶心（Li等人，2023年）。尽管这些成分具有明确的药理活性，但长期或高剂量使用可能增加胃肠道刺激、肝酶升高和潜在的肝毒性风险（Lu等人，2021年）。随着“药物-食物同源性”概念在慢性疾病管理中的兴起，如何在保留传统中药配方多靶点优势的同时优化其安全性和膳食适用性，已成为一个重要的科学挑战。
与此同时，越来越多的证据表明，植物来源的天然化合物在糖尿病干预中具有巨大潜力。多酚和黄酮类化合物通过抗氧化、抗炎和增强胰岛素敏感性机制发挥降血糖作用（Yen等人，2021年）。例如，槲皮素可激活AMPK通路，促进葡萄糖摄取并改善胰岛素敏感性，同时在高脂饮食条件下减轻氧化应激（Liu等人，2025年）。桑叶中的生物活性成分，包括黄酮类和生物碱（如1-脱氧诺吉霉素1-DNJ），可抑制α-葡萄糖苷酶活性，上调GLUT4表达，调节PI3K/Akt通路，并抑制肝脏糖异生基因（Kashtoh & Baek，2022年；Lim等人，2021年）。日本柿叶提取物也通过激活AMPK和调节脂质代谢转录因子，降低空腹血糖并改善血清甘油三酯和胆固醇水平。除了多酚外，植物来源的多糖和生物碱在葡萄糖稳态中也起着重要作用（Khouya等人，2022年；Li等人，2020年）。多糖通过PI3K/Akt和IGF-1/PI3K/Akt通路增强胰岛素信号传导，并通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB级联反应抑制炎症，从而改善葡萄糖和脂质代谢紊乱（Guo等人，2025年）。此外，它们还能调节肠道微生物群组成，促进短链脂肪酸（SCFA）的产生，通过肠道-肝脏轴影响GLP-1分泌和肝脏葡萄糖输出（Wu等人，2023年）。与单一靶点的化学药物不同，植物来源的天然化合物通常具有多靶点协同效应，同时调节葡萄糖摄取、糖异生和炎症反应（Bharti等人，2018年）。这种系统性的调节不仅有助于改善血糖控制，还能延缓糖尿病相关并发症的进展。由于这些植物在饮食中的长期使用，它们通常具有良好的安全性和耐受性，因此成为长期代谢干预的理想候选物质。基于这些考虑，我们假设用具有相似降血糖机制和更好安全性的植物替代GQD中的高风险成分，可能是实现持续安全代谢调节的合理策略。
本研究采用网络药理学方法系统评估了候选食品-药物同源物质与GQD关键靶点之间的匹配程度。基于此分析，开发出了葛桑柿叶汤（GPD）作为GQD的替代方案。GPD配方包含葛根、桑叶、日本柿叶和甘草根，旨在保留原配方的多靶点协同调节优势，同时提高安全性和可食用性。在db/db小鼠模型中评估了GPD的降血糖效果，并通过代谢组学和转录组学分析探讨其作用机制。此外，还鉴定了GPD和GQD中的活性成分，以揭示它们的不同组成。本研究为中药配方的安全替代提供了系统的方法学框架，并为糖尿病功能性干预中的食品-药物同源策略开发提供了理论和实验支持。
试剂和材料
实验中使用的干燥草药来自北京同仁堂有限公司，包括葛根、黄芩根、黄连根、甘草、熟地黄根、栀子果、白芍根、人参叶，以及GPD中黄连根和黄芩根的食品级替代品日本柿叶和桑叶。db/db（C57BLKS/J-Leprdb）小鼠购自杭州紫源实验动物有限公司
替代物质的筛选过程
通过全面查阅《中华人民共和国药典》（ChP）、《国际药典》（Ph. Int.）、PubMed数据库和WOS数据库，我们初步确定了16种可作为GQD中
黄芩根和
黄连根替代品的食品-药物物质，包括熟地黄根、栀子果、日本柿叶、白芍根、人参叶、玄参根、桑叶、辣根果、天门冬根、阿福花根结论
总之，通过网络药理学指导策略开发的葛桑柿叶汤（GPD）在T2DM管理方面表现出与葛根芩连汤（GQD）的药效等效性。通过用更安全、适合食品使用的成分（日本柿叶和桑叶）替代黄连根和黄芩根，GPD保留了GQD的核心治疗机制，同时提高了安全性和长期适用性。多组学整合表明，GPD能够
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
CRediT作者贡献声明
邓鹏：方法学、数据分析。曾茂茂：数据可视化、监督。陈秋明：数据可视化、软件处理。何志勇：撰写-审稿与编辑、监督、资金获取。陈杰：数据可视化、监督、项目管理。陈瑶：撰写-初稿、方法学设计、数据整理未引用参考文献
Cheng等人，2025年；Liu等人，2025年；Tian等人，2023年。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（编号：2022YFF1100204）的支持。
