《Human Immunology》：Association between
ADAM33 gene polymorphisms and asthma in the Zhuang population of China
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本研究探讨ADAM33基因五个SNP与广西壮族哮喘易感性的关联，采用病例对照研究，155例哮喘患者与106名健康对照进行多plex PCR捕获及二代测序分析，调整年龄、性别等因素后，rs44707、rs612709、rs598418的基因型及等位基因频率存在显著差异（P<0.05），经Bonferroni校正后，rs612709和rs598418仍具统计学意义（Padj<0.05）。单倍型分析显示GGGGC单倍型在病例组中频率更高（P=0.013），但校正后不显著（Padj=0.065）。结果提示ADAM33基因可能通过上述SNP影响哮喘易感性，但需更大样本多中心研究进一步验证。
Zan-Mei Qin|Xue-Mei Huang|Xuan Wei|Zhi-Yi He|Jing-Min Deng
广西医科大学第一附属医院呼吸与重症监护医学系，中国广西南宁
摘要
目的
探讨中国广西壮族人群中ADAM33基因中的五个单核苷酸多态性（SNPs）（rs44707、rs612709、rs598418、rs2280089和rs574174）与哮喘易感性之间的潜在关联。
方法
本研究采用单中心病例对照设计，纳入155名哮喘患者和106名健康对照组。通过多重PCR捕获和下一代测序技术对这五个ADAM33 SNP进行基因分型。对基因型、等位基因和单倍型分布进行了关联分析，并对潜在的混杂因素（年龄、性别、身高和体重）进行了调整，并使用Bonferroni校正法处理多重检验。为评估人群代表性，还验证了Hardy-Weinberg平衡（HWE）。
结果
对照组中所有五个SNP的基因型分布均符合HWE（P > 0.05）。在调整协变量之前，病例组和对照组在rs44707（基因型：χ2 = 7.180，P = 0.028；等位基因：χ2 = 5.344，P = 0.021）、rs612709（基因型：χ2 = 6.548，P = 0.029；等位基因：χ2 = 7.060，P = 0.008）和rs598418（基因型：χ2 = 8.750，P = 0.013；等位基因：χ2 = 7.607，P = 0.006）的基因型和等位基因频率上存在显著差异。rs2280089和rs574174的基因型或等位基因频率在两组间无显著差异（P > 0.05）。调整协变量后，rs44707、rs612709和rs598418的多个遗传模型（等位基因、纯合子、隐性）仍显示与哮喘有显著关联（P < 0.05）。经过Bonferroni校正后，rs612709（Padj = 0.040）和rs598418（Padj = 0.030）的等位基因频率差异仍具有显著性，而rs44707（基因型Padj = 0.140；等位基因Padj = 0.105）则不再显著。单倍型分析显示，GGGC单倍型在病例组的频率显著高于对照组（χ2 = 6.177，OR = 1.603，95% CI：1.104–2.329，P = 0.013），但这种显著性在Bonferroni校正后消失（Padj = 0.065）。
结论
本研究初步表明，ADAM33基因中的rs44707、rs612709和rs598418可能与广西壮族人群的哮喘易感性相关。GGGC单倍型显示出与哮喘风险增加的潜在关联趋势，但这一发现需要进一步验证。鉴于单中心设计的局限性和样本量较小，这些观察结果需要谨慎解读。需要更大规模的多中心研究，结合分层队列和功能验证，以确认ADAM33基因变异在该族群中哮喘中的作用。
引言
哮喘是一种异质性慢性呼吸系统疾病，其特征是气流受限、气道高反应性（AHR）和气道重塑，这些现象由遗传易感性、环境触发因素和免疫失调之间的复杂相互作用驱动[1]。全球发病率在不同人群中波动范围为1%至18%[2]，遗传因素在其发病机制中起关键作用。
全基因组关联研究（GWAS）已将ADAM33确定为关键的哮喘易感基因，该基因主要在肺纤维细胞和气道平滑肌细胞中表达。它通过Rho/ROCK、PI3K/AKT/ERK和Bcl-2/Bax通路调节AHR和气道/血管重塑[3,4,5]，其单核苷酸多态性（SNPs）与多种人群的哮喘风险相关[6,7,8]。然而，也存在不一致性——例如，在伊朗西南部或旁遮普人群中未发现相关关联[9,10]，这可能是由于人群特定的连锁不平衡（LD）模式、基因-环境相互作用或研究设计差异所致。
壮族是中国最大的少数民族，主要居住在广西，具有独特的遗传背景和地区特定的环境暴露（如亚热带气候、当地过敏原）。对该人群的研究对于填补中国哮喘遗传数据库的空白和识别特定族群的危险因素至关重要。根据现有文献和核心标准（包括与ADAM33介导的哮喘发病机制的相关性、位于关键基因区域（内含子、3′ UTR、3′侧翼区域）以及在中国亚群中的先前关联证据），选择了五个SNPs（rs44707、rs612709、rs598418、rs2280089、rs574174）。
本研究假设ADAM33基因中的这五个选定的功能性SNPs（rs44707、rs612709、rs598418、rs2280089和rs574174）及其衍生的单倍型可能与广西壮族人群的哮喘易感性相关。主要目的是验证这些遗传关联，并深入了解该族群中哮喘的特定遗传机制。
受试者
哮喘的诊断严格遵循全球哮喘倡议（GINA）指南[2]的标准。所有参与者均为纯壮族，为广西本地居民，并确认至少三代无亲属关系。排除有其他慢性呼吸系统疾病、系统性疾病（如高血压、糖尿病、癌症）病史或临床和人口统计记录不完整的个体。
受试者特征
表2总结了受试者的人口统计特征。病例组和对照组在年龄、性别和身高方面存在显著差异（P < 0.05），但在体重方面无差异（P = 0.859）。
基因型和等位基因频率
对照组中rs44707、rs612709、rs598418、rs2280089和rs574174的基因型数据符合Hardy-Weinberg平衡（P > 0.05），对照组中所有SNP位点的确切P值均大于0.05（rs44707：0.583；rs612709：0.564；rs598418：0.402；rs2280089：……）
讨论
哮喘是一种高度异质性的慢性呼吸系统疾病，受环境和基因相互作用的影响。ADAM33编码参与细胞粘附、迁移、蛋白水解和细胞间通信的蛋白质[12]。值得注意的是，在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中检测到了可溶性ADAM33，其产生与ADAM33的遗传变异（如外显子缺失）有关[13]。后续研究证实，可溶性ADAM33可促进……
CRediT作者贡献声明
Zan-Mei Qin：撰写初稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源准备。
Xue-Mei Huang：撰写与编辑、撰写初稿、可视化、正式分析、数据管理、概念构思。
Xuan Wei：验证、监督、软件使用、资源准备。
Zhi-Yi He：资源准备、项目管理、方法学设计、研究实施、概念构思。
Jing-Min Deng：监督、软件使用、方法学设计、研究实施、数据管理、概念构思。
伦理批准和参与同意
本研究获得了广西医科大学第一附属医院的伦理委员会批准。所有参与者均签署了知情同意书。
资助
本研究得到了广西医疗卫生适宜技术发展与推广项目（项目编号S2022078）的支持。资助方未参与研究设计、数据收集/分析或手稿撰写。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究结果。
