综述：代谢在塑造肿瘤相关巨噬细胞表型和功能中的关键作用

《International Immunopharmacology》：The pivotal role of metabolism in shaping tumor-associated macrophages phenotype and function

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）代谢重编程调控肿瘤进展与免疫微环境动态平衡。研究揭示TAMs通过葡萄糖、脂质、氨基酸代谢及TCA循环重构实现能量代谢转换，驱动M2型极化并促进肿瘤侵袭转移及免疫抑制。重点解析不同肿瘤类型中TAM亚群代谢谱异质性，阐明代谢节点（如IDH、HMG-CoA还原酶）靶向干预对重塑TAM功能及增强抗肿瘤免疫的潜在价值。

　　

梅俊|田甜丽|史一琳|尹航|吴文杰|董新民|何希古|熊来

内蒙古医科大学研究生院，中国呼和浩特市

摘要

肿瘤的进展在很大程度上受到肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）之间动态相互作用的影响。TME中包含多种免疫细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过与肿瘤细胞和其他免疫细胞的相互作用，显著影响肿瘤的生长和转移。为了适应TME中多样的免疫和代谢信号，TAMs会经历动态的代谢重编程，最近的进展表明这种重编程涉及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢以及三羧酸循环的广泛重塑。然而，关于TAMs代谢重编程的细胞异质性、不同TAM亚群之间的代谢特征差异，以及不同癌症类型中代谢重编程的情境依赖性变化，仍存在关键的知识空白。目前，这些代谢改变如何转化为特定的功能表型以及如何影响TME的免疫景观，其机制尚不明确。

本综述系统地总结了目前关于TAMs代谢重塑如何调节其极化及促肿瘤功能的知识。我们特别关注不同肿瘤类型和亚群中TAMs代谢特征的异质性，并讨论了这些代谢变化对TAM介导的免疫抑制的影响。此外，我们总结了针对TAMs关键代谢节点的代表性治疗药物。通过整合关于TAMs代谢的新见解及相关药理学干预措施，本综述旨在确定尚未解答的关键问题，并为开发不损害抗肿瘤免疫力的精准免疫疗法提供理论框架。

引言

巨噬细胞的可塑性是其适应多种组织微环境和病理挑战的重要特征，在慢性炎症和癌症发展中起着关键作用[1]。例如，M2型TAMs通过分泌多种促肿瘤因子（包括细胞因子、趋化因子、酶和外泌体）来促进卵巢癌细胞的侵袭性和治疗抵抗性。此外，它们通过促进球状体的形成和增强转移部位的粘附性，显著促进腹膜转移[2]。临床数据表明，Cluster of Differentiation 163（CD163）⁺ TAMs的高浸润与头颈部鳞状细胞癌患者的总体生存率（OS）较差相关。单变量分析中的风险比为2.65（95% CI: 1.57–4.46；P = 0.01），多变量分析中的风险比为2.42（95% CI, 1.72–3.41，P < 0.001）[3]。同样，TME中高密度的M2极化TAMs与弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疾病进展阶段更晚和生存期更短显著相关。相比之下，TAMs的整体密度与疾病阶段、国际预后指数、OS或无进展生存期无显著关联[4]。在这些过程中，TAMs作为关键的调节因子，积极影响肿瘤的进展并调节TME中的免疫反应。

越来越多的证据表明，巨噬细胞在TME中采用特定的代谢特征来执行情境依赖的功能[5]、[6]、[7]。这些代谢程序从根本上决定了巨噬细胞的能量产生和免疫调节活性。在本综述中，我们总结了代谢在调控TAM表型和功能中的核心作用，特别是糖酵解、脂质代谢、三羧酸（TCA）循环和氨基酸代谢，重点讨论了以TAM为中心的代谢途径及其对免疫调节和癌症进展的影响。

部分摘要

巨噬细胞激活

巨噬细胞作为先天免疫系统的核心协调者及身体的第一道防线，是广泛分布的免疫细胞，能够快速感知并响应病原体和损伤信号，从而引发炎症反应[8]。TAMs是TME的关键组成部分，占总基质细胞质量的50%[9]。TAMs通常被分为两种主要表型：经典激活型（M1样）和替代激活型（M2样）巨噬细胞[10]。

葡萄糖代谢

糖酵解是一种基本的呼吸途径，每个葡萄糖分子会产生两个ATP分子和丙酮酸。在有氧条件下，丙酮酸通过丙酮酸脱氢酶氧化生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），然后进入TCA循环。乙酰辅酶A在此循环中与草酰乙酸结合形成柠檬酸，这一过程驱动氧化磷酸化（OXPHOS），同时生成的柠檬酸还调节脂肪酸氧化（FAO）。

TAM亚群间的代谢异质性

值得注意的是，不同的TAM亚群在能量来源和代谢途径上存在差异，这些差异决定了它们的功能，并可作为治疗靶点。Rahma Taher Almgrami指出，SPP1⁺ TAMs通过多种机制发挥免疫抑制作用。这些细胞分泌SPP1，抑制CD8⁺ T细胞的激活和细胞因子的分泌，导致T细胞功能障碍。它们还上调CD73和免疫抑制性细胞因子（IL-10、TGF-β）。

TAM代谢的新见解和治疗范式

前文中的证据表明，TAMs的代谢重编程显著促进肿瘤进展和免疫抑制。基于这些发现，已经设计出多种针对关键代谢因子的治疗药物，其中一些正在临床评估中[79]、[80]、[81]、[82]、[83]。本文总结了旨在通过代谢调节来重新编程TAM功能的代表性研究和药物（见表1）。

结论

随着细胞能量代谢重编程被认定为癌症的一个新兴特征，本综述探讨了其在TAMs中的作用。本文系统描述了TAMs中葡萄糖、脂质和氨基酸代谢以及三羧酸循环的代谢重塑如何调节巨噬细胞的极化，并进而推动肿瘤进展。深入理解TAMs中的这些代谢途径可以为临床应用提供重要的理论基础。

作者贡献声明

梅俊：撰写——初稿。 田甜丽：撰写——初稿。 史一琳：数据整理。 尹航：正式分析。 吴文杰：数据整理。 董新民：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资金获取。 何希古：撰写——审稿与编辑、监督、数据整理。 熊来：撰写——审稿与编辑、验证、监督、资金获取。

出版同意

不适用。

资助

本工作得到了包头医学院高层次人才科研启动基金的支持[资助编号：BYJJ-GCC 202503]

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。