2型糖尿病和胰岛素抵抗的代谢组学特征及其与总死亡率的关联。与死亡率相关的2型糖尿病代谢物

《METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL》：Metabolomics profiles of type 2 diabetes and insulin resistance and their associations with total mortality. T2D metabolites linked to mortality

该研究通过PREDIMED试验的次级分析，发现血浆代谢组学特征与2型糖尿病及胰岛素抵抗相关，并证实其与老年人群总死亡风险升高相关，验证结果在三个独立队列中均成立。

　　

Jesús F. García-Gavilán|Indira Paz-Graniel|Josué A. Pérez-Acosta|Miguel Ruíz-Canela|Jun Li|Clary Clish|Cristina Razquin|Huan Yun|Dolores Corella|Ramón Estruch|Emilio Ros|Montserrat Fitó|Fenglei Wang|Miquel Fiol|José Lapetra|Enrique Gómez-Gracia|Liming Liang|Courtney Denis|Nancy Babio|Marta Guasch-Ferré|Jordi Salas-Salvadó

罗维拉-维尔吉利大学（Universitat Rovira i Virgili），生物化学与生物技术系，食品科学、营养学、发展与心理健康专业（ANUT-DSM），西班牙雷乌斯（Reus）

摘要

目的

本研究旨在识别与2型糖尿病和胰岛素抵抗（HOMA-IR）相关的代谢组学特征，并将其与总死亡率的风险联系起来。

方法

本研究在PREDIMED试验中选取了一部分参与者进行纵向分析（平均年龄66.5岁；62%为女性；699人中有176人新诊断为2型糖尿病）。使用LC-MS/MS方法在基线（发现样本）和1年随访时（验证样本）分析了血浆代谢物。通过弹性网络回归法分别得出2型糖尿病和HOMA-IR的多代谢物特征评分。随后应用Cox比例风险模型评估代谢组学特征与总死亡率之间的关联，并调整了潜在的混杂因素。外部验证在NHS/HPFS队列中进行。

结果

共有31种代谢物与2型糖尿病相关，105种代谢物与HOMA-IR相关。在PREDIMED队列中，这两种代谢组学特征均显著增加了总死亡率的风险（2型糖尿病的HR = 1.52，95%CI：1.04–2.25；HOMA-IR的HR = 1.33，95%CI：1.00–1.75）。两种代谢组学特征中共有的代谢物（包括甘氨酸、SDMA、DMGV和磷酸肌酸）也与死亡率相关。这些关联在三个独立的美洲队列的汇总分析中得到了复制（2型糖尿病的HR = 1.09，95%CI：1.05–1.13；HOMA-IR的HR = 1.04，95%CI：1.00–1.09）。

结论

在具有高心血管代谢风险的老年人群中，2型糖尿病和胰岛素抵抗的代谢组学特征与总死亡率风险相关，这可能解释了流行病学研究中观察到的血糖失调个体死亡率增加的部分机制。

部分内容摘录

缩写说明

ADP
腺苷二磷酸
CE
胆固醇酯
Cer
神经酰胺
CMMs
常见多代谢物评分
CVD
心血管疾病
DG
二酰甘油
DMGV
二甲基胍基戊酸
FDR
假发现率
GABA
γ-氨基丁酸
HexCer
己酮酰胺
HOMA-IR稳态模型评估 – 胰岛素抵抗
LC-MS/MS
液相色谱-串联质谱LOOCV留一法交叉验证LPC溶血磷脂酰胆碱MG单酰甘油MSE均方误差MSEA代谢物集富集分析PCA主成分分析

PREDIMED研究

本研究是对“地中海饮食预防”（PREDIMED）研究的二次分析，该研究是一项2003年至2010年在西班牙进行的多中心、随机、平行组临床试验。该试验的主要目的是探讨传统地中海饮食（MedDiet）对高风险个体心血管疾病（CVD）一级预防的效果。该试验在ISRCTN注册（http://www.isrctn.com/ISRCTN35739639），完整方案可在试验网站获取（//www.predimed.es/）

研究参与者特征

共有699名参与者（补充图1）参与了本分析，其中176人发展为2型糖尿病（55.1%为女性，平均年龄66岁），523人为非糖尿病患者（64.6%为女性，平均年龄67岁），随访时间为12.2年。表1总结了按2型糖尿病多代谢物评分四分位数划分的参与者基线特征。

讨论

在这项基于PREDIMED试验的高心血管代谢风险老年人群的糖尿病病例队列研究中，我们发现了两种分别与2型糖尿病风险和HOMA-IR相关的血浆代谢组学特征，这些特征与总体死亡率增加有关。此外，基于九种重叠代谢物的多代谢物评分也与总体死亡率增加相关。这些结果在另外三个独立队列中得到了复制，且关联结果一致。

结论

我们发现了一组与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关的代谢物，这些代谢物与高心血管代谢风险老年人群的死亡率增加有关，这些关联在三个独立的美洲队列中得到了验证。这些发现为血糖失调相关的代谢途径及其对死亡率的影响提供了新的见解。研究表明，特定代谢物（如甘氨酸、SDMA、DMGV和磷酸肌酸）

作者贡献声明

Jesús F. García-Gavilán：撰写初稿、方法学设计、数据分析、概念构建。Indira Paz-Graniel：撰写初稿、验证、监督、概念构建。Josué A. Pérez-Acosta：撰写初稿。Miguel Ruíz-Canela：撰写与编辑。Jun Li：撰写与编辑。Clary Clish：撰写与编辑。Cristina Razquin：撰写与编辑。Huan Yun：数据分析。Dolores Corella：撰写与编辑。

作者贡献

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出版同意

不适用。

资助

PREDIMED研究得到了NIH（R01HL118264、R01DK127601、R01DK102896）的资助，以及西班牙卫生部（Carlos III健康研究所的资助。PREDIMED研究网络还获得了西班牙国家卡洛斯三世卫生研究所（RTIC-G03/140（2003–2005，re）和RD 06/0045（2006–2013，mam-g））的额外支持。此外，经济与竞争力部欧洲区域发展基金也为包括CNIC-06/2007在内的项目提供了资金支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢PREDIMED、NHS-I、NHS-II和HPFS研究的参与者及工作人员。同时，作者还要感谢布里格姆妇女医院医学部的Channing网络医学部门，该部门负责护士健康研究项目的支持。我们还要感谢通过疾病控制与预防中心的国家癌症登记项目支持的中央癌症登记系统的贡献。