心血管健康因素及蛋白质组学变化在心血管-肾脏-代谢综合征进展中的作用：来自中国、英国和美国的多队列研究证据

《METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL》：Cardiovascular health factors and altered proteomic landscapes in the progression of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: Evidence from multi-cohorts in China, the UK, and the US

心血管健康（CVH）评分与蛋白质组谱在CKM综合征不同阶段的进展和预后中起关键作用。多国队列（UKB、CHARLS、NHANES）研究显示，高CVH评分个体心血管疾病风险降低23-42%，全因死亡率下降34-66%。蛋白质组分析发现722个蛋白 panel可降低41%的CVD风险和54%的死亡率，其中ALPP等血浆蛋白在中介效应中显著。研究强调CVH综合干预的重要性，并为精准医疗提供生物标志物依据。

　　

薛尔旭|赵建辉|陈博文|叶静宇|吴静洁|邵静|李雪|叶志红

中国浙江大学医学院 Sir Run Run Shaw 医院护理部，杭州

摘要

背景

在 0–3 期的个体中，心血管健康（CVH）因素及其相关的蛋白质组谱在心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的进展和预后中的作用仍不清楚。

方法

本研究分析了 10,351 名中国成年人（中国健康与退休纵向研究 [CHARLS]）、224,352 名英国成年人（英国生物银行 [UKB]）和 20,726 名美国成年人（国家健康与营养调查 [NHANES]）的数据。使用 Cox 比例风险模型来评估 CVH 评分和蛋白质组谱与 CKM 0–3 期个体发生心血管疾病（CVD）的关联。

结果

英国生物银行的随访中位时间为 13.6 年，CHARLS 为 9.4 年，NHANES 为 7.5 年。在 CKM 0–3 期的个体中，CVH 状态最佳者的整体 CVD 风险低于 CVH 状态较差者（UKB，HR = 0.58，95% CI：0.55–0.62；CHARLS，HR = 0.77，95% CI：0.64–0.92）；全因死亡率也较低（UKB，HR = 0.45，95% CI：0.42–0.49；CHARLS，HR = 0.60，95% CI：0.47–0.76；NHANES，HR = 0.34，95% CI：0.26–0.44）。这些保护性关联在各种 CVD 亚型和特定原因的死亡率中均观察到类似的结果。通过 ENM 选择的 722 种蛋白质与整体 CVD 风险降低 41% 和全因死亡率降低 54% 相关。同时，循环蛋白质介导了 CVH 评分与 CKM 综合征进展和预后之间的关联，尤其是 ALPP。

结论

最佳的心血管健康行为和因素是阻止 CKM 综合征进展和改善预后的关键，相关的蛋白质可能作为干预的生物标志物和分子靶点。

引言

心血管疾病（CVD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因 [1]。由于代谢紊乱、慢性肾脏病（CKD）和心血管功能障碍之间的复杂相互作用，美国心脏协会（AHA）最近将心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征定义为一种可能导致多器官衰竭的系统性疾病，强调了将临床实践转向综合疾病预防的紧迫性 [2]，[3]。AHA 将 CKM 综合征分为五个阶段（0–4），随着 CKM 从 0 期进展到 3 期（即临床前阶段），CVD 的绝对风险增加 [4]，[5]。正如 AHA 强调的那样，在整个 CKM 连续体中实施健康和行为改变策略对于减少 CVD 的负担至关重要 [3]。因此，AHA 制定了以患者为中心的心血管健康（CVH）指南，强调生命八大要素（LE8）——包括饮食、体力活动、吸烟、睡眠、体重指数（BMI）、血脂、血糖和血压（BP）——作为心血管和整体健康的基本决定因素 [6]。值得注意的是，当同时针对多个可改变的风险因素时，可以观察到显著的好处 [7]，[8]。

在更广泛的人群中进行的研究表明，较高的 CVH 评分与较低的 CVD 事件总体发病率和全因及特定 CVD 死亡率相关 [9]，[10]。然而，在 CKM 综合征框架内进行更细致的研究可以评估 CVH 的保护效应是否在疾病风险的不同阶段有所不同，从而指导更精确和及时的预防策略。将个体健康行为（如体力活动 [11]，[12]、各种饮食指标 [13]，[14]，[15]，[16]、睡眠 [17] 和 BMI 变化 [18]）或综合生活方式因素 [19]，[20] 与早期或晚期 CKM 综合征之间的关联主要基于横断面研究，这限制了因果推断。迄今为止，只有一项纵向研究评估了吸烟与 CVD 风险在 CKM 不同阶段之间的关联，显示 3 期 CKM 的吸烟者 CVD 风险最高 [21]。此外，现有研究主要关注 CKM 综合征患者中 CVH 评分与结局之间的关联，且大多来自美国人群 [22]，[23]，[24]；只有一项来自中国人群的研究探讨了其与 CVD 风险的关联 [25]，这突显了需要进一步的多种族研究来调查多个 CVH 因素对 CKM 综合征患者 CVD 发病率和死亡率的综合影响。此外，来自蛋白质组分析的证据不足，这些分析有助于阐明 CVH 评分与 CKM 综合征患者 CVD 和死亡率风险之间的潜在机制。可改变的风险因素有可能调节循环蛋白质，可改变风险因素-疾病关联的变化可能部分归因于血浆蛋白质组对可改变风险因素的反应 [26]。因此，尽管有大量研究探讨了 CVH 评分与 CVD 或死亡率之间的关联，但现有证据仍不足以制定分层管理策略和精确干预措施，需要进一步评估。

为此，我们首先利用三个前瞻性队列——英国生物银行（UKB）、中国健康与退休纵向研究（CHARLS）和国家健康与营养调查（NHANES）——进行了跨国研究，探讨了综合可改变的 CVH 因素如何影响 CKM 综合征从 0–3 期进展到 CVD 及相关死亡率，特别关注 CKM 不同阶段之间的异质性效应。随后，利用 UKB 制药蛋白质组学项目（UKB-PPP）[27] 的大规模蛋白质组数据，我们识别出一组与 CVH 因素相关的蛋白质组谱，并对其与 CKM 综合征从 0–3 期进展到 CVD 和死亡风险的关系进行了表征。最后，我们全面研究了循环血浆蛋白质的潜在中介作用。

研究人群

UKB、CHARLS 和 NHANES 的研究设计详细描述见补充方法 1。在本研究中，UKB 的第一波数据（2006–2010 年）和 CHARLS 的第一波数据（2011–2012 年）被定义为每个队列的基线，随后的随访数据用于确定结果——CHARLS 直到 2020 年波，UKB 直到 2022 年波。本研究使用了 2005–2018 年期间进行的七次 NHANES 数据。UKB、CHARLS 和 NHANES 均获得了北方的批准

基线特征

三个队列中参与者的详细人口统计特征按 CVH 水平进行了分层，见补充表 10。与 CVH 评分较低的参与者相比，UKB、CHARLS 和 NHANES 中 CVH 评分较高的参与者更年轻，主要为女性，家庭收入较高，高血压和糖尿病的发病率较低。此外，CVH 评分较高的参与者 BMI、TC 和 LDL-C 水平较低，而 eGFR 水平较高。

讨论

我们的研究利用了三个国际纵向队列（UKB、CHARLS 和 NHANES）的数据，证明健康的 CVH 特征与 CKM 综合征 0–3 期个体进展为 CVD 的风险降低 23–42% 和全因死亡率降低 40–66% 相关。在英国人群中，所有 CVD 亚型中都观察到了显著的关联，而在中国队列中，仅观察到中风风险降低。对于特定原因的死亡率，我们

结论

遵循健康的生活方式行为和良好的心血管代谢状态与 CKM 综合征 0–3 期患者的 CVD 和死亡率降低相关，尤其是在早期阶段。我们的发现进一步强调了旨在改善可改变风险因素的临床和公共卫生举措的重要性，以减轻这一人群未来的健康风险。此外，我们观察到多种血浆蛋白质与 CVH 评分相关，并且显著

研究资助者的作用

研究资助者未参与研究的设计；数据收集、分析和解释；手稿撰写；也未对手稿的发表施加任何限制。

作者贡献声明

薛尔旭：撰写——原始草稿、方法学、正式分析、数据管理。赵建辉：撰写——审阅与编辑、监督、方法学、概念化。陈博文：方法学、正式分析、数据管理。叶静宇：软件、方法学、数据管理。吴静洁：撰写——审阅与编辑、方法学。邵静：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。李雪：撰写——审阅与编辑、监督、概念化。叶志红：撰写——审阅与

伦理批准

英国生物银行获得了西北-海多克研究伦理委员会（REC 参考号：16/NW/0274）的批准。中国健康与退休纵向研究获得了北京大学的伦理审查委员会的批准。国家健康与营养调查获得了国家卫生统计中心的伦理审查委员会的批准。

资金来源

该研究得到了 国家社会科学基金（资助编号：20BGL275，资助对象：Z. Y.）、浙江大学“双一流”计划下的护理优势专业研究培养基金（资助编号：HL202404，资助对象：Z. Y.）、国家自然科学基金（资助编号：82204019，资助对象：X. L.；72004193，资助对象：J. S.）、健康浙江百万人队列（资助编号：K-20230085，资助对象：X. L.）的资助

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

所有作者感谢英国生物银行、中国健康与退休纵向研究和国家健康与营养调查的工作人员和参与者。