使用Bulevirtide治疗与丁型肝炎病毒相关的冷球蛋白血症性血管炎

《A&A Practice》：Resolution of Hepatitis Delta Virus-Related Cryoglobulinemic Vasculitis With the Use of Bulevirtide

HBV合并HDV感染患者出现罕见皮疹型血管炎，经一年bulevirtide治疗完全缓解。该病例首次证实bulevirtide可有效控制HDV相关肝外并发症，提示病毒抑制对血管炎治疗的重要性。

　　

摘要通俗语言总结

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全球乙型肝炎病毒（HBV）的感染率约为2.57亿人，其中约5%同时感染了丁型肝炎病毒（HDV）。HDV感染可发展为急性暴发性肝炎、慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌。约20%的HBV患者会出现肝外表现；其中，冷球蛋白血症性血管炎（CV）的发生率低于5%，且临床表现多样。我们报告了一例同时感染HBV和HDV的女性患者，她因疑似病毒相关性CV而就诊于我们诊所。经过一年的布列维替德（Blevirtide）治疗后，她的CV症状完全且持久地得到了缓解。

通俗语言总结全球有2.57亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），其中5%同时感染了丁型肝炎病毒（HDV）。HDV可能导致严重的肝脏问题，包括肝硬化和癌症。一些HBV患者会出现肝外问题，如冷球蛋白血症性血管炎（CV），这种情况较为罕见，但可引起多种症状。本案例描述了一名同时感染HBV和HDV的女性患者，她因疑似CV而就诊。经过一年的布列维替德治疗后，她的CV症状完全缓解并保持稳定。这表明布列维替德可能对HBV和HDV共感染患者的CV治疗有效。

引言

全球乙型肝炎病毒（HBV）的感染率估计为2.575亿人，慢性感染可发展为肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌。^{1–3大约20%的HBV感染患者会出现肝外表现，主要表现为多发性结节性关节炎、肾小球肾炎、皮炎和再生障碍性贫血，而冷球蛋白血症性血管炎（CV）的发生率低于5%。4冷球蛋白血症的特点是血清中的免疫球蛋白在低温下会沉淀，分为I型、II型和III型；II-III型也称为混合冷球蛋白血症（MC），与慢性HBV感染相关。4MC的临床表现包括腿部紫癜、关节痛、乏力、溃疡、神经系统和肾脏受累，以及淋巴增生性疾病的风险。4}

约5%的HBV患者同时感染了丁型肝炎病毒（HDV），这些患者的肝脏疾病通常更严重。⁵布列维替德（BLV）最近被批准用于治疗慢性HDV感染。^{6,7目前已知慢性丙型肝炎病毒感染与冷球蛋白血症有关（90%–95%的MC由慢性丙型肝炎病毒感染引起），尽管HBV感染也可能导致B淋巴细胞增殖，从而在约1.2%–4%的病例中产生冷球蛋白。5然而，目前尚无关于HDV感染与冷球蛋白血症之间关联的发表数据。8}

病例报告

2021年12月，一名54岁的女性因疑似与HBV感染相关的血管炎（此前已在其他地方接受过检查并确诊）而就诊于我们的门诊。她表现为躯干和手掌红斑；小腿、踝部和足部出现紫色丘疹；下肢有网状青斑（图1）。她还报告有疼痛和行走困难。腹部检查未见异常。血液检查显示氨基转移酶升高（天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶 [ALT] 182/188 U/L，血小板 128 × 10⁹/L，胆红素 0.88 mg/dL，白蛋白 38.2 g/L，国际标准化比值 1.14，肌酐 0.9 mg/dL，终末期肝病模型评分 8。⁹她的乙型肝炎病毒表面抗原阳性，HBeAg阴性/HBeAb阳性，HBV DNA 2.53 × 10⁵ IU/mL，抗-HDV阳性，HDV RNA 1.3 × 10⁵ IU/mL，抗-HCV阴性。冷球蛋白检测呈阳性。腹部超声显示肝肿大，回声不均匀，无局灶性肝病变，胆管无扩张，胆囊无结石，门静脉口径正常，肝静脉未见异常，脾脏肿大（18厘米）。她接受了肝活检，组织学检查显示为伴有HDV感染的慢性肝炎（Ishak分期6，Ishak等级9，METAVIR纤维化评分F4）。食管胃十二指肠镜检查显示轻度淤血性胃炎。我们开始使用恩替卡韦（Entecavir）0.5 mg/d治疗，并建议使用聚乙二醇干扰素-α（Pegylated-interferon-α）治疗48个月；但在单独使用恩替卡韦2个月后，患者拒绝进一步接受药物治疗并错过了后续随访，因此被视为失访，未接受任何抗病毒治疗。

图1：

（A）诊断时患者下肢的紫色丘疹和网状青斑，接受布列维替德治疗前。（B）接受布列维替德治疗1年后，下肢皮肤症状完全缓解。

2023年9月，她再次就诊于我们的门诊，提供了最新的实验室检查结果（天冬氨酸氨基转移酶/ALT 89/89 U/L，血小板 110 × 10⁹ L，胆红素 0.73 mg/dL，国际标准化比值 1.11，肌酐 1.0 mg/dL，终末期肝病模型评分 8，HBsAb 1 mlU/mL，HBeAg阴性，HBeAb阳性，乙型肝炎病毒表面抗原 1,573 mlU/mL，HBV DNA <10 iu>5 IU/mL）。皮肤症状仍然存在，冷球蛋白检测呈阳性（10%）。腹部超声显示无局灶性肝病变，脾脏肿大持续存在，肝弹性测量值为40.2 kPa。食管胃十二指肠镜检查确认无食管静脉曲张，存在轻度淤血性胃炎。鉴于布列维替德最近获得批准，我们建议使用布列维替德2 mg/d进行治疗；尽管HBV DNA检测结果为阴性，但由于存在肝硬化，仍按标准方案重新开始使用恩替卡韦治疗。在每月的随访中，氨基转移酶恢复正常，HBV DNA持续阴性，HDV RNA在布列维替德治疗约4个月后检测不到（表1）。开始布列维替德治疗一年后，肝弹性降低至18.9 kPa。值得注意的是，皮肤病变消失（图1），行走困难得到缓解，冷球蛋白水平降至约2%。

表1. - 从开始布列维替德治疗以来的每月实验室随访结果

	2023年9月	2023年10月	2023年11月	2023年12月	2024年1月	2024年4月	2024年7月	2024年9月
AST（U/L）	89	53	35	36	28	27	24	25
ALT（U/L）	89	58	26	24	18	16	14	11
血小板计数（×109/L）	110	124	106	102	112	123	100	96
γ球蛋白（%）	21.7	25.9	24.4	21.3	23.8	21.2	19
MC1	2.6	4.1	3.3	2.6	2.5	2.9	1.9
MC2	3.8	4.5	3.7	3.4	4.5	3.6	2.7	20.1
HBsAg（IU/mL）	1,573	-	1,454	1,582	1,330	1,342	1,342	1,293
HBV-DNA（IU/mL）	<10	-	<10	-	<10	<10	<10	<10
HDV-RNA（IU/mL）	1.2 × 105	1.5 × 104	1.3 × 104	1.1 × 103	630	<10	<10	<10
冷球蛋白（%）	10

AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；HBV：乙型肝炎病毒；HDV：丁型肝炎病毒；MC1、MC2：γ球蛋白中的单克隆成分1和2；HBsAg：乙型肝炎病毒表面抗原。

讨论

HDV感染可能导致严重的病毒性肝炎，并在大多数病例中发展为慢性感染。^{8直到2020年，治疗慢性HDV感染的唯一方法是使用聚乙二醇干扰素-α，疗程为48周，但疗效有限且安全性较差。最近的研究表明，布列维替德（BLV）可以改善ALT水平，显著降低血清HDV RNA水平，即使在对病情较重的患者中也能带来良好的治疗效果。6,7大约1.2%–4%的慢性HBV感染者会出现CV，但CV与HDV之间的关联研究较少。5已发表的研究表明，核苷（酸）类似物疗法对轻度至中度CV患者的病毒学和临床效果良好，但对重度CV患者的疗效较低。早期抑制HBV病毒载量是预防器官并发症和淋巴增生性疾病的主要目标。5}

我们观察到，尽管仅使用恩替卡韦进行了几个月的单药治疗，以及HBV-DNA的暂时清除（这在HDV主导的感染中较为常见），但并未改善CV症状。^{10事实上，当患者再次就诊时，尽管HBV DNA检测为阴性，她仍存在皮肤症状和行走困难。2023年开始使用布列维替德治疗后，她的CV症状逐渐缓解，HDV RNA水平下降，并在大约4个月的治疗后完全消失。因此，我们认为CV的缓解主要是由布列维替德引起的病毒抑制作用，而非HBV DNA阴性。据我们所知，这是首例报告的HBV和HDV共感染伴CV的病例，其中布列维替德引发了完全且持久的临床和病毒学反应。}

总之，布列维替德不仅可能改善肝脏疾病的进程，还能改善与慢性HDV感染相关的肝外并发症。需要在大规模队列中进行进一步研究，以更深入地了解CV、HDV以及这种系统性疾病治疗反应之间的关系。

披露

作者贡献：G. Geremicca和S. Labanca收集了临床数据并起草了初稿；A. Pasta参与了数据分析及文本的修订；S. Marenco、Sara Cariati、A. Grossi和G. Pieri负责患者的临床管理并提供了支持材料；EG Giannini监督了整个研究过程，担任文章的担保人并批准了最终版本。

财务披露：无需要报告的内容。

已获得该病例报告的知情同意。