一名患有进行性转移性胸腺瘤和重症肌无力的患者出现了Morvan综合征

《BMJ Case Reports》：Morvan syndrome in a patient with progressing metastatic thymoma and myasthenia gravis

患者因胸腺癌和重症肌无力继发Morvan综合征，表现为意识障碍、自主神经失调及肌阵挛，经血浆置换和利妥昔单抗治疗显著改善。该案例强调早期诊断和治疗对罕见神经系统疾病的重要性，并罕见报道女性患者对免疫治疗反应良好。

　　

摘要

莫尔万综合征（Morvan Syndrome，MoS）是一种罕见的副肿瘤综合征，其主要特征是自主神经功能障碍、周围神经过度兴奋和意识状态改变。文献中的病例常常提到MoS患者存在自身免疫疾病史，这表明该综合征与全身免疫失调有关。

我们报告了一例患者，她表现为嗜睡和意识状态波动，符合MoS的症状，并且之前被诊断为转移性胸腺瘤、乙酰胆碱受体阳性重症肌无力（myasthenia gravis）以及多种其他慢性疾病。本报告强调了在罕见疾病中及时识别症状和准确诊断的重要性，这有助于及时开始适当的治疗，最终导致病情迅速且显著改善。

• 自身免疫
• 副肿瘤综合征

背景

莫尔万综合征（MoS）是一种复杂的自身免疫性神经系统疾病，其特征是神经肌张力障碍（neuromyotonia）、脑病（encephalopathy）和自主神经功能障碍。

其发病率估计低于百万分之一，且男性患者占多数。

作为最常见的与胸腺瘤相关的副肿瘤综合征，MoS也可能与重症肌无力（MG）共存，后者是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病。

在患有MG且有胸腺瘤病史的患者中，神经肌张力障碍的出现可能提示肿瘤复发。

MoS通常由针对电压门控钾通道（VGKC）复合体中接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）亚单位的抗体引起，较少情况下由亮氨酸富集的胶质瘤失活蛋白1（LGI1）亚单位引起。MoS患者可能同时存在抗LGI1和抗CASPR2抗体，尽管LGI1抗体更常与边缘系统脑炎相关，而CASPR2抗体在副肿瘤病例中更为常见。

MoS的自然病程差异很大，从自发缓解到严重后果（包括死亡）都有可能。

治疗主要包括血浆置换、皮质类固醇和其他免疫抑制剂。利妥昔单抗（rituximab）已被证明有效，但治疗反应差异很大。

本报告介绍了一例同时患有MG和转移性胸腺瘤的女性患者，她发展为MoS，并对利妥昔单抗和血浆置换治疗表现出显著反应。此前没有关于同时患有这些疾病的女性患者对这种联合疗法反应如此迅速且良好的报道。

病例介绍

一名60多岁的女性患者有转移性胸腺瘤和乙酰胆碱受体阳性重症肌无力的病史，因认知和功能下降前来急诊科就诊。患者需依靠轮椅行动，其丈夫反映她逐渐出现意识混乱、无法辨认亲属、视觉幻觉和妄想症状。他还观察到患者有异常的不自主动作，如无目的的手势和模仿动作。在出现这些症状之前，她已有3个月的非自愿体重减轻、失眠、出汗和便秘。这些症状促使她多次就医：一次因跌倒导致椎体压缩性骨折，另几次因尿路感染接受抗生素治疗，还有一次因疑似重症肌无力接受静脉注射免疫球蛋白G（IVIG）治疗。尽管如此，她的症状仍持续存在。

患者的既往病史包括甲状腺功能减退、抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH）和反复发作的尿路感染。20年前她被诊断为B2-B3型胸腺瘤并接受了胸腺切除术。5年后因胸腺瘤复发再次接受右侧胸腔镜辅助手术（VATS），4年后因胸膜转移及膈肌病变再次手术。又过4年，她出现新的肿瘤复发，接受了左侧机器人辅助手术切除胸腔内的五个肿块，涉及前胸壁、主动脉肺隐窝、前心包表面和膈肌。随后接受了两个周期的化疗（卡铂5mg/m2、多柔比星50mg/m2、环磷酰胺500mg/m2，每3周一次）。一年前的肿瘤评估显示胸膜转移灶略有增大，但总体病情稳定。

她每天服用1500毫克麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil）以控制由重症肌无力引起的复视和上睑下垂，近期无变化。她无自身免疫疾病家族史，直到最近仍能独立完成日常活动，没有认知障碍。

到达急诊科时，患者发热、心动过速，处于嗜睡状态，需要频繁刺激才能保持清醒。检查发现口周肌张力异常、神经肌张力放电，右侧上睑下垂更严重。

未发现颈项僵硬、淋巴结肿大、舌部损伤、偏瘫、皮疹、关节肿胀或耻骨上压痛。患者病情迅速恶化，因急性呼吸衰竭需要插管并入住重症监护室。

检查

常规代谢和血液检查未见异常。肝功能、促甲状腺激素水平和尿液分析正常。尿液培养发现多种细菌，其中一些与之前的培养结果一致。血液培养未发现细菌。

心电监测显示阵发性心房颤动和其他不稳定窦性心律失常，超声心动图未见异常。胸部增强CT显示前纵隔有小于1厘米的软组织密度影，毗邻心包，以及多个直径达5.9×1.7厘米的胸膜病变（图2）。头部平扫和增强MRI及常规MRI均正常。脑电图（EEG）记录到多灶性肌阵挛发作，但未发现癫痫样活动。未进行肌电图以进一步评估肌阵挛。

脑脊液（CSF）蛋白水平升高（96毫克/分升），支持自身免疫性脑炎的诊断。CSF中检测到CASPR2抗体，血清中也检测到CASPR2和LGI1抗体（表1）。结合患者的症状，确诊为MoS。

鉴别诊断

鉴于患者的脑病、发热和免疫抑制状态，考虑了常见和机会性感染（如复杂尿路感染、感染性脑膜炎和颅内脓肿），但这些症状也可能出现在其他疾病中（如尿路感染、低血压、耻骨上压痛、颈项僵硬、白细胞增多或菌血症）。由于患者的既往病史，代谢和甲状腺功能检查正常，因此排除了黏液水肿性昏迷和低钠血症急诊的可能性。麦考酚酸酯引起的急性炎症综合征或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮疹也不符合MoS的特点。脑部MRI和EEG结果排除了脑转移、中风和癫痫发作。没有特征性的MRI表现或明确致病药物的情况下，运动障碍导致肌阵挛的可能性较低。路易体痴呆（Lewy Body dementia）和心因性肌张力障碍也被排除。

治疗

初步CSF检查结果后，立即开始血浆置换治疗，共进行了7次。确诊MoS后，给予每日1克甲基泼尼松龙（methylprednisolone）和每两周1克利妥昔单抗（rituximab）治疗，几天内患者的中枢和周围神经系统功能显著改善。反复出现的尿路感染可能是细菌定植所致，因此停用了抗生素。

住院接受利妥昔单抗治疗后患者恢复良好，出院后在家接受为期一个月的逐渐减量的泼尼松治疗，最终康复无后遗症。6个月后，她在门诊继续接受每两周一次的利妥昔单抗维持治疗。

结局和随访

一年后，患者的神经认知症状和神经肌张力障碍均已缓解，恢复了工作和日常活动。她继续在神经科医生处接受重症肌无力的随访治疗，肿瘤科医生也确认她的病情稳定。

讨论

我们报道了一例60多岁的女性患者，她有恶性胸腺瘤病史，表现为神经精神障碍、异常运动和自主神经功能障碍。值得注意的是，她的慢性疾病（如低钠血症、反复尿路感染、重症肌无力）加重或长期睡眠剥夺引起的亚急性谵妄可能被误认为是急性疾病的病因，这些情况在老年人群中较为常见。然而，对于代谢性或感染性脑病患者，如果对治疗无反应，尤其是那些已有副肿瘤综合征（如SIADH）和自身免疫疾病（如重症肌无力）的患者，应进一步排查其他可能的病因。

胸腺瘤与自身免疫性疾病重症肌无力有明确的关联。然而，与胸腺瘤相关的罕见综合征（如副肿瘤综合征PNS）的发病率较低。MoS是一种自身免疫性PNS，其特征与本例患者相似，包括周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍和中枢神经系统症状。约40%的MoS患者伴有胸腺瘤。部分患者报告MoS发作与胸腺瘤复发同时发生。胸腺瘤诊断后的时间或存在转移性病变可能是MoS的风险因素。最近的研究表明，未检测到的感染可能触发迟发性自身免疫反应，即使此时初始病原体已清除。男性患者占MoS患者的93.1%。

当胸腺瘤患者出现典型症状时，应怀疑MoS。确诊需通过CSF中检测到CASPR2和LGI1抗体。需要注意的是，这些检测需要时间，因此及时临床识别至关重要，以避免延误治疗。虽然缺乏定量数据，但多项研究表明，MoS诊断延迟与病情更严重、更难治疗、自主神经功能障碍更严重或脑病更严重相关。及时识别和早期治疗至关重要。

MoS的治疗主要依赖免疫调节疗法。急性期通常使用血浆置换，单独或与糖皮质激素或IVIG联合使用。可以考虑胸腺切除术或肿瘤切除，但如本例患者所示，即使切除后仍可能发生MoS。利妥昔单抗在12例患者中取得成功，其中9例检测到CASPR2抗体，3例同时检测到LGI1抗体。这些患者中只有3例为女性，其反应情况如下。

Perez等人报道了一例无胸腺瘤的女性患者，她同时携带LGI1和CASPR2抗体，间隔两周接受两次利妥昔单抗治疗，4个月随访期间未复发。Jiang等人描述了另一例类似情况的女性患者（无胸腺瘤，CASPR2抗体阳性），在完成四次利妥昔单抗治疗后3个月复发。Sveinsson等人报道了一例最初无CASPR2抗体但后来检测到的女性患者，她每年接受两次利妥昔单抗治疗，24个月随访期间仅有一次复发，无需调整治疗方案。

文献中的大多数患者对利妥昔单抗反应迅速且显著。然而，这些报告的随访时间仅限于24个月，长期预后尚不明确。最近的研究提出了新的MoS治疗选择，包括FcRn抑制剂egartigimod、B细胞调节剂telitacicept以及用于重叠自身免疫疾病（如重症肌无力和抗CASPR2综合征）的免疫调节疗法。抗体类型和治疗效果与血清学状态的关系仍需进一步研究。此外，文献中男性患者占多数，这可能提示MoS存在性别倾向。

<3>学习要点

在胸腺瘤复发或转移的情况下，如果出现多系统神经功能障碍（尤其是同时存在认知、运动和自主神经症状），应立即考虑副肿瘤性自身免疫综合征（包括MoS）。

女性患者尤其是同时患有重症肌无力和转移性胸腺瘤的情况下，MoS极为罕见。尽管如此，临床医生应对胸腺瘤患者和意识状态改变保持高度警惕。

及时识别并早期开始免疫治疗（尤其是利妥昔单抗等B细胞耗竭剂）可显著改善病情，即使患者预后不佳也是如此，这强调了积极免疫调节和多学科管理的价值。