《Frontiers in Oncology》：Novel transcriptomic alterations in poorly differentiated endometrial carcinomas: evidence from South African women
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针对非洲裔女性中高侵袭性、分子特征不明的低分化子宫内膜癌，研究人员对南非黑人女性的FFPE肿瘤样本开展了首个RNA-seq分析。研究通过队列水平的转录组、选择性剪接及新异构体鉴定，揭示了独特的MAPK信号激活、广泛的转录程序抑制（尤其是锌指转录因子家族）及普遍的剪接改变。该工作不仅填补了非洲人群子宫内膜癌转录组数据的空白，所发现的MAPK-翻译轴激活、视黄酸信号及RNA加工失调也为该群体的精准生物标志物与治疗策略开发提供了新线索。
在发达国家，子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其全球发病率正不断上升。然而，更具侵袭性的亚型，如子宫浆液性癌和癌肉瘤，由于诊断晚、进展快、复发率高，治疗面临巨大挑战。研究表明，非洲裔女性的子宫内膜癌常表现出独特的遗传和临床特征，例如更常见的TP53突变、ERBB2 (HER2)扩增以及被癌症基因组图谱(TCGA)定义为“拷贝数高”的分子亚型。这些特征与较差的生存结局相关。尽管在美国的非洲裔人群中有一些研究，但对于非洲大陆的女性，特别是南非黑人女性，其子宫内膜癌在转录组水平的特征仍知之甚少。这种知识空白限制了我们理解该人群疾病独特驱动因素的能力，也阻碍了针对性的精准医疗策略的发展。为了填补这一空白，一项开创性的研究在《Frontiers in Oncology》上发表，首次对南非黑人女性的低分化子宫内膜癌进行了系统的RNA测序(RNA-seq)分析，旨在绘制其独特的转录组图谱。
本研究主要应用了以下关键技术方法：研究回顾性收集了96例来自南非因科西·阿尔伯特·卢图利中心医院的黑人女性患者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)低分化子宫内膜癌样本，最终76例样本通过RNA质量阈值(DV200 ≥ 30%)进入测序。使用PacBio Onso?短读长平台进行测序，利用StringTie进行转录本组装和丰度(TPM)估计，通过log2FC（倍数变化）量化差异表达。选择性剪接事件通过SUPPA2计算PSI（百分剪接位点包含）值进行分析。最后，使用Reactome数据库进行通路富集分析，以揭示生物学过程的变化。
研究结果
3.1 队列水平表达谱（效应大小摘要）
对76例肿瘤样本的分析显示，共有17,990个转录本条目相对于内参样本表现出非零的平均log2FC值，其中4,483个上调，13,507个下调，变化范围从-4.81到+2.99。这揭示了在低分化子宫内膜癌中存在广泛的基因表达失调，且下调的基因数量远多于上调基因。
3.2 上调的转录本
最显著上调的转录本包括GJA1 (+2.99)、GRN (+2.60)、ZC3H3 (+2.58)、PCSK4 (+2.55)、HSPB7 (+2.55)、BICRA (+2.49)、LINC02692 (+2.23)、MKNK2 (+2.03)和RARA (+0.76)。这些基因涉及间隙连接、生长因子、RNA结合、蛋白质加工、染色质调控、长链非编码RNA(lncRNA)、MAPK信号和视黄酸信号等多种功能。
3.3 下调的转录本
最显著下调的转录本包括MRPL15 (-4.81)、ZSCAN23 (-4.46)、NUF2 (-4.37)、RTN1 (-4.33)、EIF3I (-4.31)。此外，癌症相关调控因子如CDC73 (-3.36)、MYC (-2.96)、FRS2 (-2.90)以及一系列锌指转录因子（如ZNF569、ZNF573、ZNF793、ZNF382）也呈现显著下调。这提示了线粒体功能、细胞周期、翻译起始、转录调控等基础细胞程序的广泛抑制。
3.5 通路富集分析
对表达变化的基因进行通路富集分析发现，上调的基因集显著富集于信号转导、G蛋白α(i)信号事件、GPCR下游信号、MAPK家族信号通路（如RAF/MAPK级联、MAPK1/MAPK3信号）等。而下调的基因集则广泛富集于代谢、免疫系统、基因表达（转录）、RNA聚合酶II转录、细胞周期、蛋白质代谢等基础生物学过程。这表明南非黑人女性低分化子宫内膜癌呈现出“MAPK相关信号激活伴随广泛转录程序抑制”的独特模式。
3.6 选择性剪接分析
研究发现选择性剪接在肿瘤中普遍存在。在五种剪接事件类型（MXE、A5、SE、A3、RI）中，共计数十万余个事件。在多种癌症相关基因位点检测到高频、高幅度的剪接改变，包括GJA1 (SE事件)、NF2 (A3/A5事件)、LIN37 (A5事件)、ECT2 (A3/A5事件)、BCL2L11 (A3事件)、UQCRH (A5事件)、CSE1L (A3事件)、BROX (A3事件)以及多个锌指基因(ZNFs)。
3.7 新转录本发现
通过StringTie转录本组装，研究鉴定出多个先前未被注释的新异构体。其中包括长链非编码RNA(lncRNA) LINC02692和LINC01605的新异构体，锌指转录因子ZNF793和ZNF382的新蛋白质编码异构体，以及在RAD51、RPS24和RPS3A基因中发现的含保留内含子的转录本。这些新异构体的发现扩展了我们对这些基因在癌症中功能复杂性的认识。
研究结论与讨论
本项针对南非黑人女性低分化子宫内膜癌的转录组研究，首次系统描绘了该人群特异的分子景观。核心结论是：该队列肿瘤表现出一个以MAPK信号通路激活为核心，同时伴随广泛转录程序抑制和大量选择性剪接变化的独特模式。基因层面上，GJA1、GRN、MKNK2、RARA等基因显著上调，而MYC、CDC73、FRS2及一系列C2H2型锌指转录因子（如ZNF569、ZNF793等）则被深度抑制。通路分析进一步印证了“激酶激活-转录抑制”这一特征。此外，研究还揭示了在GJA1、NF2等多个癌症相关基因中普遍存在的剪接失调，并发现了包括LINC02692、ZNF793在内的多个新转录本异构体。
该研究具有多方面的重要意义。首先，它填补了非洲人群，特别是南非黑人女性子宫内膜癌转录组数据的重大空白，为理解疾病生物学中的种族/民族差异提供了关键信息。其次，所发现的独特分子特征，如MAPK-翻译轴（通过MKNK2）的激活、视黄酸信号（通过RARA）的上调以及广泛的锌指转录因子抑制，为开发针对该人群的精准生物标志物和新型治疗策略（如MAPK抑制剂、视黄酸类药物、靶向RNA剪接的药物）指明了潜在方向。最后，研究强调了对不同人群开展特异性分子谱分析的重要性，以克服“一刀切”的治疗模式，最终实现更公平、更有效的精准肿瘤学。尽管研究存在单样本设计、回顾性FFPE样本等局限，但其发现为未来整合多组学数据、开展前瞻性验证研究以及推动跨祖先比较奠定了坚实的基础。
