《Frontiers in Immunology》：Kaposi sarcoma in solid organ transplant recipients: updates in epidemiology, diagnosis, treatment and prevention
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本综述系统梳理实体器官移植（SOT）后卡波西肉瘤（KS）的研究进展，聚焦人疱疹病毒8型/卡波西肉瘤相关疱疹病毒（HHV-8/KSHV）感染机制、移植后KS（PT-KS）的流行病学特征、临床诊疗难点及防治策略，强调免疫抑制状态与HHV-8/KSHV潜伏-裂解周期的交互作用，为优化移植受者管理提供依据。
实体器官移植受者卡波西肉瘤：流行病学、诊断、治疗与预防的更新
摘要
卡波西肉瘤（KS）是实体器官移植（SOT）受者中最常见的恶性肿瘤之一，与人疱疹病毒8型/卡波西肉瘤相关疱疹病毒（HHV-8/KSHV）感染密切相关。其发病率因人群HHV-8/KSHV流行率、免疫抑制强度及供受者血清学状态而异。HHV-8/KSHV的潜伏与裂解周期均参与发病，影响致癌、免疫逃逸及炎症小体激活。KS可表现为免疫抑制受者潜伏感染再激活，或原发感染（供体或非供体来源），后者临床进程更凶险。移植后KS（PT-KS）以皮肤病变常见，但常伴内脏/淋巴结受累且无皮肤表现，诊断挑战大，需临床高度警惕。治疗核心是减免疫抑制并转换为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，内脏型首选脂质体阿霉素化疗。基于风险分层与多模态治疗的主动监测及个性化管理是改善预后的关键。
1 引言
SOT显著改善了终末期器官功能障碍患者的生存与生活质量，但长期免疫抑制增加了感染与病毒相关肿瘤风险。KS以梭形内皮细胞增殖、异常血管生成及炎症浸润为特征，是SOT受者中最常见的HHV-8/KSHV相关疾病（KAD）。1872年由匈牙利皮肤科医生Moritz Kaposi首次描述，1969年报道首例移植后病例，1980年代随艾滋病（AIDS）流行发病率骤升，1994年Chang和Moore鉴定出HHV-8/KSHV，推动了病毒驱动致癌机制的研究。
当前HHV-8/KSHV与KAD的知识多源于HIV阳性患者，而移植特有的免疫环境及日益壮大的高危人群使这一领域存在显著空白。本综述基于截至2026年1月的PubMed检索，更新SOT背景下KS的流行病学、临床特征与治疗证据，为临床实践与研究提供参考。
2 HHV-8/KSHV
2.1 特征、生命周期与发病机制
HHV-8/KSHV是γ疱疹病毒科双链DNA病毒，感染B细胞、内皮细胞、巨噬细胞及单核细胞。除KS外，还可引发原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、多中心Castleman病（MCD）、胚细胞亲嗜性淋巴增殖性疾病（GLPD）等肿瘤，以及非肿瘤性KAD如卡波西肉瘤相关疱疹病毒炎性细胞因子综合征（KICS）——后者表现为发热、呼吸/胃肠/神经症状、血细胞减少、低白蛋白血症等，类似MCD但无特征性组织病理。
传播途径包括唾液、性传播、污染针具、输血及器官移植。SOT受者KS发生机制分为：血清阴性受者（R-）的原发感染（供体来源D+/R-或非供体来源D-/R-），其中D+来源常起病早、病情重，可并发KICS或其他KAD；血清阳性受者（R+）则多为潜伏感染再激活。
生命周期交替于潜伏与裂解期：潜伏期病毒核内持续存在，表达潜伏基因（如LANA-1、v-FLIP、v-Cyclin）及microRNA，促进细胞存活增殖、抗凋亡及血管生成，是KS的主要感染状态；裂解期由即刻早期反式激活因子RTA（ORF50）启动，激活病毒/细胞启动子，诱导ori-Lyt驱动的DNA复制及成熟病毒颗粒合成，同时表达vIL-6、vGPCR、vMIP-I/vMIP-II等旁分泌因子，驱动全身炎症与促血管生成微环境。
炎症不仅是伴随现象，更是KS起始与进展的驱动力——IL-1、IL-6、TNF/NF-κB、COX-2/花生四烯酸代谢等通路反复上调，促进KSHV再激活与肿瘤细胞侵袭（如MAP4K4→COX-2/MMPs），维持KS特征性细胞因子富集微环境。此外，HHV-8/KSHV通过下调人类白细胞抗原（HLA）I类分子表达、编码病毒干扰素调节因子（vIRFs）抑制I型干扰素信号，实现免疫逃逸，确保在免疫监视受损宿主体内持续存在、建立潜伏并驱动致癌。
治疗层面，这些机制支持联合抗炎信号抑制（如靶向IL-6/IL-1、COX-2/花生四烯酸代谢、MAP4K4激酶）、抗病毒及传统KS治疗的策略，在医源性免疫抑制场景中尤为重要。
2.2 HHV-8感染流行率
HHV-8/KSHV血清流行率存在地域与风险群体差异：美国3-7%，北欧5%，地中海5-20%，撒哈拉以南非洲>50%；HIV感染者及男男性行为者（MSM）中高达38-80%。目前指南不推荐移植前常规筛查，SOT人群数据有限。意大利北部研究显示供体血清阳性率4%、受者18%；南部意大利研究中供体3.3%、受者8.4%（肝移植受者最高10%）。
多项研究汇总显示：美国Jenkins等报道总体20%（肝21.7%、肾15.8%、心23%、肺20%），法国Marcelin等肝移植供体3.3%、受者2.5%，西班牙García-Astudillo等肾0.6%、肝3.4%（北部6.6-6.9%高于中部2.9%、东南部1.4%），法国Frances等肾移植供体1.1%、受者3.2%，意大利Pietrosi等肝移植供体4.4%、受者10.2%，Lebbe等报道供体12%，美国Durand等HIV+肝移植受者21%，Nambiar等HIV+肾移植受者40.6%，系统综述估计供体中位3.6%、受者5.8%。
国际调查显示，仅33%移植中心在移植前后筛查HHV-8/KSHV，8%同时筛查供受者，且未用于移植资格判定，但67%中心曾诊断移植后KAD。
3 卡波西肉瘤
KS是最常见的HHV-8/KSHV相关肿瘤，累及皮肤、黏膜、淋巴结及内脏。分为5型：经典型（地中海老年男性，皮肤为主，预后好）、地方型（撒哈拉以南非洲，淋巴结/内脏受累，进展快）、流行型（HIV感染者，播散性）、移植后（医源性，免疫抑制+HHV-8/KSHV感染）、HIV阴性MSM型（无免疫缺陷，惰性进展）。所有类型组织学相似，但流行病学、临床特征及预后各异，免疫抑制是关键驱动因素（包括经典型的“免疫衰老”与地方型的营养不良）。SOT背景下，移植器官类型、免疫抑制强度与时长、供受者HHV-8/KSHV血清状态影响PT-KS发生率与临床进程。
3.1 流行病学与风险因素
全球KS分布与HHV-8/KSHV流行一致，男性多见。SOT受者KS风险较普通人群高近400倍，虽HIV相关KS随高效抗逆转录病毒治疗（HAART）应用下降，但PT-KS因移植人群扩大及生存期延长相对增加，仍低于HIV相关KS。Meta分析显示：HIV阳性患者KS绝对发病率480/10万 person-years，SOT受者68/10万，普通人群1.5/10万；美国Mbulaiteye等报道SOT受者8.8/10万，意大利Tessari等多中心研究达2.3/1000人年（反映南欧HHV-8/KSHV高流行）。
器官类型方面，肺移植受者发病率较高，意大利多中心队列（>4000例SOT）中73例KS，危险因素包括男性、高龄、南意大利籍、肺移植，移植18个月后免疫抑制减弱则风险降低。供体来源感染（D+/R-）风险更高，Bonazzetti等综述中D+/R-组18例KS（17例内脏、1例仅皮肤），中位移植后7个月；R+组5例内脏KS，中位12个月。作者团队研究中，HHV-8/KSHV阳性受者3例KS中位383天发生，而血清阴性受者（D+/R-或D-/R-）2例合并KS与KICS更早（132、232天）。
近期Ahmad等针对肺移植受者（接受公共卫生服务PHS高风险供体）的单中心研究显示，13例MSM供体中4例受者（30.8%）移植后中位12个月发生局限性KS，均无术前风险因素，提示供体来源感染可能。
3.2 临床特征、诊断与结局
KS典型表现为下肢皮肤无痛性紫红色/紫色非褪色斑丘疹或结节，可融合成斑块或溃疡出血，黏膜（硬腭、生殖器）亦可受累，手术瘢痕处常见“同形反应”。诊断依赖临床表现，但皮肤色素沉着深的患者易漏诊，HAART时代临床警惕性下降也是挑战。确诊需组织病理学：梭形细胞、新生血管、含铁血黄素沉积巨噬细胞及淋巴细胞浆细胞浸润，免疫组化染色显示HHV-8/KSHV潜伏相关核抗原（LANA）阳性。
PT-KS特点：20-40%淋巴结受累，20-50%内脏受累（胃肠、呼吸道、移植物常见），且无皮肤表现的 visceral KS并不少见。诊断需高临床警惕：SOT受者出现呼吸/胃肠症状（气短、咳嗽、咯血、消化道出血、体重下降）或移植物功能障碍时，应行支气管镜、内镜、CT扫描评估，肺活检因出血风险需权衡利弊，胃肠病变建议活检；18F-FDG PET/CT有助于定位病变并引导活检。
美国器官获取与移植网络（OPTN）疾病传播咨询委员会（DTAC）报道2018-2020年6例供体来源的HHV-8/KSHV传播致KS，22例受者中14例感染，6例发病（中位7.8个月），其中2例肺移植受者起病急、累及移植物及淋巴结，免疫抑制减量+系统治疗反应差，快速死亡；2例肺移植受者较早诊断（5、6个月），转换西罗莫司+化疗后18个月完全缓解；1例肝移植受者淋巴结播散性KS 11个月死亡；1例肾移植受者移植肾+淋巴结KS 5个月，切除移植肾后等待化疗期间死于转移。肺移植受者死亡率高达67%，可能与深度免疫抑制及延迟诊治相关。
作者团队研究中5例KS：2例原发感染（1例肺移植D+/R-受者移植后5个月合并KS与KICS，死亡；1例肝移植D-/R-受者11个月皮肤+胃肠KS，转换mTOR抑制剂+脂质体阿霉素缓解）；3例R+受者中位383天发病（2例心移植淋巴结+内脏KS死亡，1例肺移植皮肤KS转换mTOR抑制剂缓解）。其他个案包括婴儿肝移植后KS合并门静脉血栓（西罗莫司+紫杉醇缓解）、肾移植受者扁桃体KS（扁桃体切除+西罗莫司缓解）、膀胱壁增厚+盆腔淋巴结肿大（脂质体阿霉素缓解）、移植肾浸润性病变（需切除移植肾）等。
儿童肝移植受者KS合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）虽有凶险病程但均存活；成人SOT受者HHV-8/KSHV相关HLH可合并KS、或为单纯新发感染、或继发于KICS，结局不一。Durand等在45例HIV+肝移植受者中发现3例KS（1例皮肤、1例肝肺受累、1例HHV-8/KSHV相关大B细胞淋巴瘤合并淋巴结KS，后者死亡）；Nambiar等418例HIV+肾移植受者中4例KS（3例皮肤、1例移植肾，中位18个月，均存活）。
意大利单中心8年12例KAD中7例KS，发病5-19个月，多内脏/淋巴结受累，仅2例皮肤，4例受者术前血清阴性。Ahmad等研究中4例肺移植受者局限性KS（3例影像学偶然发现，减免疫抑制+转换mTOR抑制剂；1例严重呼吸困难伴低血压神经症状，符合KICS，8周期脂质体阿霉素后存活），文献复习23例PT-KS显示播散性KS生存显著短于局限性（182 vs 563天，p=0.011）。
综上，PT-KS可表现为非典型部位、无皮肤病变的内脏受累，且因免疫抑制强度与血清状态差异，临床进程更具侵袭性。SOT受者重症KS可能合并KICS或其他KAD，病情恶化时需紧急排查HLH等并发症。目前缺乏PT-KS专用分期系统，Bettuzzi等建议按局限非侵袭性、局部侵袭性、播散性分层管理，结合症状、免疫抑制程度、移植时间及病变范围个体化评估，推荐检查包括皮肤黏膜视诊、淋巴结触诊、排查黑便/呕血/咯血/呼吸困难，必要时CT+内镜。
HHV-8/KSHV DNA检测敏感性特异性高，但DNA载量与KS进展相关，临床常规应用有限；高DNA载量+C反应蛋白升高±血细胞减少提示可能合并MCD或KICS；KS患者出现不明原因腹水/心包/胸腔积液需警惕PEL。
3.3 治疗与预防
PT-KS治疗核心是调节/减免疫抑制，此为基石策略，可通过恢复HHV-8/KSHV免疫控制使皮肤病变消退。同时建议从钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）转换为mTOR抑制剂（西罗莫司/依维莫司），因其直接抗增殖、抗血管生成作用及恢复HHV-8/KSHV特异性T细胞应答。
Barozzi等研究9例PT-KS受者，发病时均缺乏HHV-8/KSHV潜伏/裂解抗原的T细胞应答（CNIs抑制所致），减CNIs后6例肾移植受者恢复病毒特异性T细胞，KS缓解；2例肝移植受者转换西罗莫司后T细胞库正常化，效应/记忆T细胞恢复，KS完全缓解；1例肾移植受者仅恢复效应T细胞，部分缓解。
局限性皮肤病变可选局部治疗（手术切除、冷冻、放疗、瘤体内化疗、局部咪喹莫特）；广泛/进展性病变需用化疗，一线为聚乙二醇化脂质体阿霉素，二线紫杉醇，选择依据病变负荷与合并症。目前PT-KS缺乏随机对照试验（RCT），Delyon等多中心回顾性研究（1985-2011年145例）显示多数减免疫抑制，28%转换mTOR抑制剂，仅16%化疗（多为内脏型），总缓解率40%；一项15例肾移植受者研究显示西罗莫司延缓KS进展并预防排斥。
早期干预至关重要：局限性病变及时治疗缓解率达40%，内脏播散死亡率可达17%。作者团队中2例心移植内脏KS化疗后死亡，1例肺移植皮肤KS转换mTOR抑制剂存活；Bonazzetti等报道147例皮肤、99例内脏KS，18.8%化疗（多柔比星/紫杉醇），90天死亡率19.7%，排除皮肤型后达29%。
为减少化疗副作用，免疫治疗（如PD-1抑制剂帕博利珠单抗）被探索：Uldrick等在HIV+KS患者中I期试验显示安全性可控且有临床获益；Delyon等II期研究（经典/地方型KS）客观缓解率71%；近期HIV+KS患者I期试验缓解率62%且持久。但检查点抑制剂尚未获批KS适应症，且SOT受者有移植物排斥风险，需进一步验证安全性。
其他新兴疗法包括免疫调节剂（泊马度胺、来那度胺）与抗血管生成药物，通过增强T/NK细胞活性、抑制血管生成发挥作用，泊马度胺已获批用于HIV+/-KS，I/II期研究在HIV+患者中缓解率约67%；来那度胺对化疗耐药HIV相关KS有效。细胞因子策略（如皮下IL-12）通过增加T细胞/CD4+活性控制疾病，但均未纳入SOT受者，获益待证实。
KICS合并KS时需谨慎：利妥昔单抗可诱发HIV+患者KS flare，建议联合脂质体阿霉素（参考KS+MCD治疗方案）。疫苗研发因病毒生命周期复杂及潜伏特性面临挑战，目前无可用疫苗；基于HHV-8/KSHV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的过继免疫治疗及mRNA疫苗设计（筛选最优抗原扩增特异性T细胞）处于临床前研究，动物实验显示K6抗原可诱导杀伤感染B细胞的CD8+T细胞，具疫苗潜力。
综上，PT-KS管理缺乏标准化方案，需基于移植器官类型、免疫抑制程度、病变范围及是否合并KAD个性化决策。
3.4 不同器官类型的KS特征
文献检索共100项研究，报道663例PT-KS，其中肾移植452例、肝103例、心63例、肺45例。总体生存率66.5%（241/362），器官间差异显著：肾（70%，196/279）与肝（63%，27/43）移植受者生存率最高，心（46%，6/13）与肺（44%，12/27）移植受者显著降低。
肾移植KS个案显示：意大利Bencini等11例中4例皮肤、7例播散，中位29.9个月，减免疫抑制后9例完全缓解；埃及El-Agroudy等24例中位33.9个月，20例皮肤、3例内脏、1例仅内脏，减免疫抑制/放化疗后12例缓解；伊朗Shahbazian等1
