《Clinical and Experimental Medicine》：The global clinical landscape of human-derived extracellular vesicles: an analysis based on ClinicalTrials.gov (2010–2025)
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为解决全球细胞外囊泡（EVs）临床研究数据匮乏问题，研究人员基于ClinicalTrials.gov数据库，纳入355项截至2025年底的人源EVs临床试验，系统分析其分布特征、应用场景及挑战。结果显示中国（123项，34.6%）和美国（83项，23.4%）领跑，EVs在癌症液体活检（45.9%）和间充质干细胞（MSC）来源治疗（66.2%）中表现突出，多数研究处于早期阶段（Phase I占31.1%），为EVs临床转化提供了关键数据支撑，助力生物制药开发与疾病诊疗策略优化。
在生命科学的前沿领域，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）——这一由细胞分泌的纳米级脂质双分子层囊泡，正凭借其携带亲代细胞生理病理信息、介导细胞间通讯的特性，成为疾病诊疗的新星。从国际细胞外囊泡协会（ISEV）的标准化定义，到外泌体（Exosomes）作为研究最深入亚群的突破，再到其在血液、尿液等体液中的稳定存在，EVs被视为液体活检的理想生物标志物，更是无细胞治疗（Cell-free Therapy）的潜力载体。然而，尽管基础研究如火如荼，全球范围内EVs临床转化的全景数据却始终模糊：哪些国家领跑？哪些疾病是焦点？治疗性EVs的来源与应用瓶颈何在？这些问题的答案，关乎学术研究的资源分配，更直接影响生物医药产业的布局与患者的治疗希望。
为填补这一空白，一项基于ClinicalTrials.gov数据库的回顾性研究应运而生。研究团队检索并筛选了截至2025年12月31日的EVs相关临床试验，最终纳入355项人源EVs研究，详细描绘了全球EVs临床格局，并探讨了研究热点与未来趋势。这项具有重要参考价值的研究成果，已发表在《Clinical and Experimental Medicine》期刊上，为EVs从实验室走向病床提供了关键的“导航图”。
为实现这一目标，研究人员主要采用以下关键技术方法：基于ClinicalTrials.gov数据库，以“干预/治疗：细胞外囊泡 OR EVs OR 外泌体”且“研究状态：所有研究”为检索式，结合人工筛选确定355项符合条件的人源EVs临床试验；通过统计分析方法，对试验的国家/地区分布、研究类型（观察性/干预性）、EVs来源（血液、尿液、间充质干细胞等）、疾病类型（癌症、代谢性疾病等）、给药途径、临床阶段及剂量等数据进行系统梳理；同时结合EV富集技术（如尺寸排阻色谱、免疫亲和捕获）的应用现状，分析EVs作为生物标志物和治疗载体的临床转化潜力。
全球人源细胞外囊泡临床试验格局
研究显示，在最初识别的543项试验中，355项为人源EVs研究。从国家/地区分布看，前10位中有4个亚洲国家和4个欧洲国家，中国以123项（34.6%）居首，美国83项（23.4%）次之，意大利（31项，8.7%）为欧洲最多，非洲仅埃及有1项试验，反映出基础设施、资金等资源差异导致的全球研究不均衡。时间趋势上，2010-2019年试验数量较低，2020年后显著激增，且过去五年干预性研究比例快速上升，凸显EVs治疗潜力的认可度提升。
临床试验当前状态
截至2025年12月31日，试验状态分布中招募中（119项，33.5%）占比最大，未知状态（83项，23.4%）和已完成（56项，16.1%）次之，暂停（7项，2.0%）、终止（6项，1.7%）和撤回（7项，2.0%）较少，主要原因包括企业破产、资金不足、人员变动、招募困难、COVID-19疫情及申办方战略调整等。
观察性研究中的EVs来源
207项观察性研究中，EVs主要来自血液（157项，75.8%）和尿液（31项，15.0%），这与体液的临床可及性及标准化分离 protocol 相关。近年尺寸排阻色谱、免疫亲和捕获等EV富集技术的进步，提升了这些来源EVs的纯度和产量，增强了其作为生物标志物平台的可靠性。此外，母乳（NCT06502847，用于新生儿ABO溶血性黄疸）、卵泡液（NCT04382872，关联卵母细胞成熟）、眼内液（NCT06198543，糖尿病视网膜病变早期诊断）和中耳积液（NCT05402267，中耳炎伴积液诊疗）等非常见体液来源的EVs，因携带组织特异性分子特征受到关注。
观察性研究中作为生物标志物的EVs应用疾病
EVs作为循环生物标志物的主要应用为癌症（95项，45.9%），其次是代谢性疾病、神经系统疾病和心血管疾病（前五大类）。随着高灵敏度分析方法的开发，EVs在临床诊断、疾病进展实时监测、疗效评估及预后动态评价中的转化潜力持续扩大。
干预性研究中的EVs来源
148项干预性研究中，98项（66.2%）的EVs来自各类间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSC），用于治疗70余种疾病，重点领域包括COVID-19相关疾病（17项，11.5%）、脱发（11项，7.4%）、糖尿病及其并发症（8项，5.4%）。例如，Direct Biologics公司的骨髓MSC来源EVs（ExoFlo，NCT04493242）治疗COVID-19相关中重度ARDS，显示安全性且无呼吸机天数增加；瑞金医院的脂肪MSC来源EVs（haMSC-EVs，NCT04313647）雾化耐受性研究，证实健康志愿者对其耐受良好，无严重不良事件。
干预性研究中基于EVs的治疗疾病
干预性研究中，EVs治疗的Top 6疾病除上述外，还包括其他疾病，且工程化外泌体（如过表达CD24的EXO-CD24，NCT04969172等）和特殊细胞来源EVs（如COVID-19特异性T细胞来源CSTC-Exo，NCT04389385；肿瘤抗原负载树突状细胞来源CSET 1437，NCT01159288）已进入临床试验。
干预性研究中EVs的给药途径
常见给药途径包括静脉注射（46项，31.1%）、皮下注射（24项，16.2%）、雾化吸入（14项，9.5%）和外用药液敷料（14项，9.5%），体现了针对不同疾病的局部或全身递送策略优化。
干预性研究的临床阶段
临床阶段以Phase I（46项，31.1%）和Phase I/II（36项，24.3%）为主，仅3项进入Phase III，分别针对雄激素性脱发（NCT06539273）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS，NCT05354141）和皮肤年轻化（NCT07281690），反映多数研究仍处于早期安全性与剂量探索阶段。
剂量与联合治疗
剂量方面，膝骨关节炎（NCT05060107）单次剂量达(3–5)×1012颗粒/剂，心力衰竭（NCT05774509）为2×1011颗粒/kg/输注。联合治疗中，EVs可与干细胞（NCT06391307等）、激光（NCT07281690等）、自体线粒体（NCT05669144）及纤维蛋白密封剂（TISSEEL?VH SD Kit，NCT06793748）联用，协同增效。
研究结论与讨论
该研究系统揭示，EVs作为“现货型产品”（Off the shelf product），既是无细胞治疗的新型平台与药物载体，也是液体活检中最具潜力的生物标志物。但临床开发仍处早期：生产上难以大规模获得高纯度、均一性EVs，批次间差异显著；递送上面临天然靶向弱、体内清除快、内涵体逃逸效率低等生物屏障，导致生物利用度不足；监管层面缺乏全球统一质量标准，非临床评价框架模糊；且工程化修饰带来的异质性和未知风险，进一步引发安全性与有效性可控性担忧。未来研究需聚焦EVs工程化修饰、联合策略及临床标准化，随着技术进步与产业发展，EVs有望继抗体药物、细胞治疗后，成为下一代生物治疗药物，为患者提供更有效、安全的选择。
这项研究的重要意义在于，首次基于权威数据库绘制了全球人源EVs临床试验的全景图谱，明确了中美等国的研究主导地位、EVs在癌症诊断与MSC来源治疗中的应用核心，以及早期开发的共性问题。这不仅为学术界提供了资源配置的依据，也为生物医药企业指明了研发方向，更为监管机构制定EVs相关指南提供了数据支撑，加速EVs从“实验室新星”走向“临床常规”的进程。
