《AAPS PharmSciTech》：Development of In Situ Gelling Liquid Extended Release System for Oral Delivery of Abiraterone Acetate
编辑推荐：
本研究针对阿比特龙醋酸酯(ABA)口服生物利用度低、存在食物效应及在肠道过早水解等问题，通过开发由海藻酸盐/壳聚糖构成的原位凝胶系统，装载ABA自乳化药物递送系统(SEDDS)，旨在实现药物的胃内及肠道可控释放。研究结果表明，该复合递送系统不仅能延缓药物释放、防止沉淀，还能有效抑制ABA的酶解，在大鼠体内显著降低血清总睾酮水平，从而为提高ABA的口服生物利用度和治疗效果提供了创新策略。
阿比特龙醋酸酯(Abiraterone Acetate, ABA)是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的关键药物，它通过不可逆地抑制细胞色素P450 17A1 (CYP17A1)酶，阻断肿瘤细胞的雄激素合成。然而，ABA的临床应用面临一个棘手难题：它属于生物药剂学分类系统(BCS) IV类药物，即低溶解性、低渗透性。其溶解度具有pH依赖性，在胃酸环境中略好，一旦进入碱性肠道环境，已溶解的药物可能发生过饱和并沉淀析出，导致吸收减少。更麻烦的是，ABA在肠道中容易发生“过早水解”，转化为活性形式阿比特龙，后者亲脂性降低，进一步影响其穿越肠黏膜细胞的能力。这些因素共同导致了ABA极低的口服生物利用度（空腹状态下通常低于10%）。尽管高脂饮食能通过促进胆汁分泌和形成胶束等方式提高其生物利用度，但这种“食物效应”变异度大，不利于临床剂量控制，因此美国FDA建议空腹服药，这又加剧了生物利用度低的问题。为了突破这一瓶颈，研究人员亟需开发一种新型给药系统，既能保护ABA免于在肠道过早降解，又能控制其在整个胃肠道的释放行为，从而最大化其疗效。
这项发表于《AAPS PharmSciTech》的研究，提出了一种巧妙的“双保险”策略：首先将ABA装载于自乳化药物递送系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS)中，以增强其溶解和吸收；进而将这个SEDDS包裹进一种由海藻酸钠（或海藻酸钠与壳聚糖复合物）制成的、能在胃酸环境中“智能”凝胶化的液体系统里。这个系统在口服后，遇到胃酸能迅速形成凝胶，将药物“锁”在凝胶网络中缓慢释放；当凝胶进入肠道，特定的配方（尤其是含有壳聚糖的）能维持凝胶结构，继续控制药物释放，从而避免药物在肠道中突然大量释放导致的过饱和与沉淀。该研究的目标是验证这种复合递送系统在改善ABA口服性能方面的潜力。
为开展此项研究，作者团队主要运用了以下几项关键技术方法：首先，基于药物溶解度筛选并制备了以油酸、吐温80和甘油为核心成分的SEDDS处方，并对其粒径、电位等进行了表征。其次，设计并制备了不同浓度的海藻酸钠及其与壳聚糖复合的离子敏感型原位凝胶液体系统，通过模拟胃酸环境测定其凝胶化能力。接着，采用连续变pH的体外溶出方法（先在0.1N HCl中2小时模拟胃环境，再在pH 6.8磷酸盐缓冲液中4小时模拟肠环境）系统评价了不同处方的药物释放行为。最后，通过大鼠体内药效学实验，以给药后24小时血清总睾酮水平作为间接生物利用度指标，评估了ABA单纯混悬液、SEDDS、以及装载于不同凝胶系统中的SEDDS的体内功效。动物实验获得了坦塔大学药学院伦理委员会的批准。
研究结果
SEDDS的开发与表征
研究人员首先比较了ABA在不同油相中的溶解度，发现其在油酸中的溶解度（372 mg/g）远高于在肉豆蔻酸异丙酯中（35.6 mg/g），因此选择油酸作为SEDDS的油相。通过相行为研究，确定了由油酸、吐温80和甘油以2:4:4 (w/w)比例组成的处方能形成稳定的自乳化系统。该SEDDS在0.1N HCl中分散后，形成的乳滴粒径约为471.47 nm，多分散指数(PDI)为0.478，表明形成了纳米级的乳剂。
原位凝胶系统的凝胶化能力测定
研究考察了不同组成为位凝胶系统的成胶性能。结果显示，随着海藻酸钠浓度从1%增加到2%，所形成的凝胶重量增加，凝胶更加坚固。在体系中加入壳聚糖能显著增强凝胶化能力，例如，含1%海藻酸钠和1%壳聚糖的体系，其成胶能力强于仅含1.5%海藻酸钠的体系。这表明壳聚糖与海藻酸钠通过聚电解质复合作用，增强了凝胶网络的强度。然而，将SEDDS载入凝胶系统后，凝胶化能力有所下降，推测可能与SEDDS中的表面活性剂（如吐温80）和甘油影响了水合作用和钙离子交联有关。
流变学性质
对选定的液态原位凝胶系统进行流变学测试，发现无论是含1%海藻酸钠的体系，还是含1%海藻酸钠与1%壳聚糖的体系，其流动行为均表现为简单的牛顿流体，粘度值在36-65 mPa·s之间。将SEDDS加入体系后，由于连续相粘度增加，系统的粘度有所上升。
体外溶出测试
体外释放研究是本研究的关键。首先，在模拟胃液（0.1N HCl）中，ABA原料药在2小时内释放了约66.7%。而ABA-SEDDS的释放则快得多，5分钟内就释放了74.3%，2小时内达77.1%。当将ABA-SEDDS载入1%海藻酸钠凝胶系统后，释放得到显著控制：在2小时的胃相中仅释放了24.8%，当介质转为肠相(pH 6.8)时，药物在30分钟内快速释放，最终释放完全。增加海藻酸钠浓度（至1.5%和2%）能进一步延缓释放。更重要的是，在凝胶系统中加入壳聚糖（如1%海藻酸钠/1%壳聚糖体系）后，不仅在胃相中能控制释放，在肠相中也表现出更持续的释放行为，6小时总释放量约为68%，显著慢于不含壳聚糖的对应体系。这表明壳聚糖-海藻酸盐复合凝胶网络能更好地抵抗肠道pH下凝胶结构的破坏，实现更长时间的控制释放。
体内药效学评估
研究通过监测大鼠血清总睾酮水平来间接评价ABA的口服生物利用度，因为ABA的药理作用会降低睾酮水平，且降低幅度与血药浓度正相关。实验将大鼠分为五组：空白对照组(G1)、ABA水混悬液组(G2)、ABA-SEDDS组(G3)、ABA-SEDDS载于1%海藻酸钠凝胶组(G4)、ABA-SEDDS载于1%海藻酸钠/1%壳聚糖凝胶组(G5)。结果显示，空白组睾酮水平为8.18 ng/ml。ABA水混悬液使其降至3.43 ng/ml。ABA-SEDDS展现出更强的效果，将睾酮水平降至1.51 ng/ml。令人稍感意外的是，单纯的ABA-SEDDS-海藻酸钠凝胶组(G4)的效果(3.4 ng/ml)与水混悬液组相近，未体现出SEDDS的优势。然而，最显著的效果来自ABA-SEDDS-海藻酸钠/壳聚糖凝胶组(G5)，其将血清睾酮水平大幅降低至0.25 ng/ml，效果显著优于其他所有给药组。这强烈表明，将ABA以SEDDS形式装载于海藻酸钠-壳聚糖复合原位凝胶系统中，能极大提高其体内药效，间接反映了其口服生物利用度的显著提升。
结论与讨论
本研究成功开发并评价了一种用于口服递送ABA的创新型复合递送系统。该系统的核心优势在于结合了SEDDS和智能原位凝胶技术的优点。SEDDS能显著加快ABA的溶出，并可能通过其组分（如油酸和表面活性剂）抑制肠道酯酶，保护ABA免于过早水解，从而保持其高亲脂性以利于吸收。而海藻酸钠-壳聚糖原位凝胶系统则提供了时空控制的释放能力：在胃中迅速凝胶化，延缓药物释放；进入肠道后，由于壳聚糖与海藻酸形成的聚电解质复合物网络更加稳定，能抵抗高pH环境下的崩解，从而在肠相也能维持缓释，避免药物突释导致的过饱和与沉淀。
体内药效学结果有力地支持了该设计理念。ABA-SEDDS-海藻酸钠/壳聚糖凝胶系统表现出卓越的降低血清睾酮的效果，其功效排序为：复合凝胶系统 > 单纯SEDDS > 单纯海藻酸钠凝胶系统 ≈ ABA水混悬液。这一结果突显了“控制释放”与“防止酶解”双重策略的协同增效作用。单纯SEDDS虽能提高生物利用度，但缺乏释放控制；单纯凝胶系统（无壳聚糖）虽能控释，但在肠相可能因凝胶瓦解导致药物突释，且缺乏对酶解的保护。而二者的结合，特别是引入壳聚糖来强化凝胶在肠道中的稳定性，实现了在整個胃肠道范围内优化药物释放曲线和保护药物分子的目标。
综上所述，这项研究为解决ABA口服生物利用度低的临床难题提供了一种极具前景的制剂学方案。通过构建SEDDS与离子敏感型壳聚糖-海藻酸盐原位凝胶的复合载体，实现了ABA在胃肠道的智能控释与酶解保护，显著提升了大鼠体内的药效。这为开发更有效、更可靠的口服ABA制剂奠定了坚实的实验基础，对改善前列腺癌患者的治疗依从性和疗效具有重要意义。当然，如作者所指出的，未来仍需通过直接的药代动力学研究来确认生物利用度的提升幅度，并进一步探究ABA酶解后过饱和行为对吸收的具体影响。
