Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) 在≥4线治疗复发/难治性多发性骨髓瘤真实世界中的疗效评估：美国队列治疗间歇期与总生存期分析

《Advances in Therapy》：FREEDOMM: Fifth-Line or Later Real-World Evaluation of Efficacy and Disease Outcomes in Multiple Myeloma with Ciltacabtagene Autoleucel: Treatment-Free Interval and Overall Survival in the USA

针对CAR-T疗法中桥接治疗(BT)对复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)真实世界结局的影响尚不明确这一问题，研究者利用美国大型索赔数据库，分析了242例经≥4线治疗后接受cilta-cel治疗患者的治疗间歇期(TFI)与总生存期(OS)。结果显示，输注后18个月TFI与OS的KM估计值分别达80.3%和93.4%，且接受BT显示出改善TFI与OS的趋势，验证了cilta-cel在真实世界中的显著疗效，为BT优化选择提供了现实依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤(MM)曾让许多经多线治疗后病情依然进展的患者陷入困境，尤其是那些对现有疗法产生抵抗的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者，他们的预后一度非常黯淡。然而，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的出现，如同为这个黑暗的隧道带来了一束强光。其中，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T产品ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)在关键临床试验中展现出了令人惊叹的疗效，并于2022年2月获得美国FDA批准，用于治疗经过四线或以上治疗(≥4 prior lines of therapy, 4+pLOT)的成年RRMM患者。

在实际的临床应用中，医生们常常面临一个关键的决策点：在采集患者T细胞(单采)到回输制备好的CAR-T细胞(输注)之间，通常有几周的制造等待期。对于疾病活跃、肿瘤负荷高的患者，是否应该在此期间进行“桥接治疗”(Bridging Therapy, BT)，以控制病情进展？虽然BT理论上可以通过降低肿瘤负荷来提升后续CAR-T的疗效，但关于其在真实世界临床实践中究竟能带来多大获益，尤其是对不同治疗方案患者长期生存的影响，此前仍缺乏大规模的数据支持。为了填补这一知识空白，并验证cilta-cel在复杂多样的真实世界患者中的表现，一项基于美国大型医疗索赔数据库的研究应运而生，其成果发表在《Advances in Therapy》期刊上。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究。他们从涵盖超过3.3亿患者的Komodo Research Database中，筛选出在2016年1月至2024年6月期间，经≥4线治疗后接受标准治疗流程cilta-cel输注的242名RRMM成年患者。研究利用医疗索赔数据，通过算法识别治疗线数和桥接治疗。核心的疗效评估指标是“治疗间歇期”(Treatment-Free Interval, TFI)，定义为从cilta-cel输注到开始下一次治疗或死亡的时间，以及“总生存期”(Overall Survival, OS)。研究采用了Kaplan-Meier (KM)生存分析来估算不同时间点的TFI和OS率，并使用多变量Cox回归模型，在调整了年龄、性别、共病负担、虚弱指数等多种因素后，分析接受或未接受桥接治疗对TFI和OS的影响。

研究结果

基线特征：研究共纳入242名患者，平均年龄63.4岁，男女比例均衡。其中高达75.2%的患者在CAR-T制造等待期接受了桥接治疗。与未接受桥接治疗的患者相比，接受桥接治疗的患者具有更高的共病负担(平均Quan-Charlson合并症指数：5.3 vs. 4.7)和更高的虚弱指数(轻度至重度虚弱：49.4% vs. 28.3%)，提示这群患者本身的基础健康状况更差、疾病可能更活跃。

治疗模式：患者在接受cilta-cel之前，中位治疗线数为5线，绝大多数患者曾接受过包括蛋白酶体抑制剂(PI)、CD38单克隆抗体(mAb)、免疫调节剂(IMiD)在内的多种靶向治疗。桥接治疗的方案呈现出高度的个性化，共观察到91种不同的方案，常见成分包括PI(43.4%)、单克隆抗体(31.4%，如抗CD38单抗)、烷化剂(18.2%)和IMiD(16.9%)。

TFI和OS整体结果：中位随访时间为11个月。通过KM分析估算，cilta-cel输注后6、12、18个月的TFI率分别为94.0%、89.0%和80.3%。与此同时，输注后6、12、18个月的OS率分别达到97.3%、93.4%和93.4%。中位TFI和OS均未达到，显示出持久的疗效。

桥接治疗的影响：在校正了基线差异后，与未接受桥接治疗的患者相比，接受桥接治疗的患者发生TFI事件(即开始下次治疗或死亡)的风险在数值上更低(校正后风险比HR=0.76)，死亡风险也更低(校正后HR=0.48)，尽管置信区间较宽，未达到统计学显著性。进一步分析显示，使用蛋白酶体抑制剂进行桥接治疗的患者，在TFI和OS上显示出更明显的改善趋势(校正后HR分别为0.36和0.30)。

研究结论与讨论

这项大型真实世界研究证实，在经历多线治疗、预后原本很差的RRMM患者中，cilta-cel在临床实践中依然能带来卓越且持久的疾病控制与生存获益，输注后18个月仍有超过90%的患者存活。这一结果与关键临床试验CARTITUDE-1和CARTITUDE-4的数据相互印证，显著优于传统治疗时代的历史数据(例如，对CD38单抗耐药的患者中位OS仅约1年)，凸显了CAR-T疗法对于解决这部分患者未满足需求的革命性价值。

研究更重要的启示在于对桥接治疗作用的深入洞察。尽管接受桥接治疗的患者群体本身病情更重、身体更虚弱，但他们的临床结局在数值上反而优于未接受桥接治疗的患者。这强烈提示，桥接治疗可能有效抵消了这部分患者因基础状况更差而可能面临的更糟糕的预后，起到了“拉平起跑线”甚至“助力”的作用。特别是以蛋白酶体抑制剂为基础的桥接方案，显示出潜在的优化前景。这支持了当前临床指南的普遍推荐，即在CAR-T治疗等待期，对大多数患者应考虑进行桥接治疗以控制疾病。

当然，研究中观察到的桥接治疗获益趋势未达统计学显著性，部分原因是样本量和事件数仍有限，且真实世界数据的复杂性带来残余混杂的可能。例如，未接受桥接治疗的患者可能本身疾病进展较慢、状态更稳定，这可能导致对桥接治疗益处的低估。研究也指出，桥接治疗的选择极具个性化，临床医生需要根据患者既往治疗史、反应、耐受性及疾病特征来“量体裁衣”。随着如talquetamab(一种GPRC5DxCD3双特异性抗体)等新疗法出现，桥接治疗有了更多选择，如何优化方案成为未来研究的关键方向。

综上所述，本研究不仅巩固了cilta-cel在RRMM后线治疗中的基石地位，还为临床实践中桥接治疗的合理应用提供了重要的现实证据。随着cilta-cel适应症向前线治疗扩展，探索在治疗早期阶段如何整合与优化包括桥接治疗在内的整体治疗策略，对于最大化患者获益、实现更长期的疾病管理具有重要意义。