《Annals of Hematology》：Outcomes of pediatric and adult patients with relapsed/refractory cortical (CD1a+) T-cell acute lymphoblastic leukemia. The Spanish experience from SEHOP and PETHEMA groups
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为解决复发性/难治性皮质（CD1a+）T细胞急性淋巴细胞白血病（R/R CD1a+T-ALL）患者预后数据缺乏的问题，研究人员开展了一项回顾性、多中心研究。结果显示，此类患者总体生存（OS）率极低，5年OS仅为16%，其中符合CD1a靶向CAR-T治疗条件的亚组预后更差。该研究明确了骨髓复发、首次完全缓解（CR1）至复发间隔<12个月及挽救治疗期间未行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是不良预后因素，为未来新疗法（如CD1a CAR-T）的评估提供了关键基线数据，并强调了开发新治疗策略的紧迫性。
在血液肿瘤领域，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）是一种侵袭性强的恶性疾病。其中，皮质T-ALL（cortical T-ALL）是一种常见亚型，其特征是白血病细胞表面表达CD1a抗原。虽然初诊的皮质T-ALL通常预后相对较好，但一旦疾病复发或对初始治疗无效（即成为复发性/难治性，relapsed/refractory, R/R），患者的生存希望便急剧下降。目前，针对R/R T-ALL的治疗选择有限，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）是目前唯一的潜在治愈手段，但许多患者或因疾病状态、或因缺乏合适供体而无法接受移植。近年来，以CD19为靶点的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）疗法在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中取得了革命性成功，这为T-ALL的治疗带来了新思路。然而，针对T细胞恶性肿瘤开发CAR-T疗法面临独特挑战，如潜在的CAR-T细胞“自相残杀”（fratricide）、T细胞发育不全导致严重免疫缺陷等。为此，研究人员开始探索以CD1a等为靶点的新一代CAR-T疗法。尽管针对CD1a的CAR-T临床试验已在西班牙等地开展，但对于那些等待新疗法的患者群体——R/R CD1a+T-ALL患者，他们的基线生存数据究竟如何？哪些因素影响了他们的结局？这些关键信息在CD1a CAR-T疗法问世前仍是空白。为了填补这一空白，并为即将到来的新疗法疗效评估提供历史对照，西班牙血液肿瘤学研究组（PETHEMA）和西班牙儿科血液肿瘤学会（SEHOP）的研究人员联手，进行了一项回顾性研究，其结果发表于《Annals of Hematology》杂志。
本研究采用的主要关键技术方法包括：1. 回顾性队列研究设计：从西班牙25个研究中心收集了2006年3月至2022年5月期间诊断为R/R CD1a+T-ALL的儿科和成人患者数据，形成研究队列。2. 生存分析与统计建模：使用Kaplan-Meier法计算总生存期（overall survival, OS），并采用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析，以确定与OS相关的预后因素。在分析allo-HSCT的影响时，将移植视为时间依赖性协变量，并采用Simon-Makuch法进行生存曲线绘制。3. 患者亚组分析：基于一项进行中的CD1a CAR-T临床试验（EudraCT: 2024-514591-40-00）的入组标准，筛选出研究中符合潜在治疗条件的患者亚组，并单独分析其生存结局。
研究结果
患者特征
在110名R/R T-ALL患者中，43名（28名成人，15名儿童）表达CD1a并被纳入分析。患者中位年龄为24岁（范围5-57岁），82.5%为男性。其中3名患者（7.0%）为原发性难治，40名（93.0%）为复发。首次复发时，25名患者发生骨髓复发（孤立性或合并性），中枢神经系统（CNS）是最常见的髓外复发部位，累及18名患者。
治疗反应与结局
中位随访7.0年后，仅有6名患者（14.0%）存活且处于完全缓解（complete remission, CR）状态，37名患者（86.0%）已死亡。整个队列的中位OS为7.3个月，5年OS率仅为16%。分析发现，在挽救治疗期间未接受allo-HSCT的患者死亡风险显著高于接受移植的患者。
符合CAR-T治疗条件的患者特征
在所有研究患者中，有29名符合接受CD1a导向CAR-T治疗的潜在条件。这组患者的中位OS为7.5个月，5年OS率更低，仅为7%。截至数据截止时，该亚组中仅有一名患者存活且处于CR。
总体生存的预后因素
多变量分析显示，骨髓复发（孤立性或合并性）、首次完全缓解（CR1）至复发间隔小于12个月，以及在挽救治疗期间未进行allo-HSCT，均与较差的OS独立相关。
结论与讨论
这项研究首次系统描述了R/R CD1a+T-ALL患者的真实世界结局，证实了这类患者预后极差，5年OS率低于20%。研究结果与西班牙成人R/R T-ALL（所有亚型）的数据相似，但低于其他研究中报道的复发儿科T-ALL患者的生存率，这可能与研究期间二线治疗的异质性以及缺乏针对复发T-ALL的新药临床试验有关。
研究明确了三个关键的独立不良预后因素：骨髓复发、短CR1至复发间隔（<12个月）以及未接受allo-HSCT。尤其值得注意的是，对首次挽救治疗无效的患者，以及那些符合未来CD1a CAR-T治疗条件的患者亚组，预后更加严峻。这突显了为该患者群体寻找新型有效疗法的迫切需求。
目前，针对R/R T-ALL的探索包括奈拉滨（nelarabine）、硼替佐米（bortezomib）、BCL-2抑制剂（如维奈托克/venetoclax）等靶向药物，以及达雷妥尤单抗（daratumumab）等单克隆抗体。然而，CAR-T细胞疗法为T-ALL，特别是皮质T-ALL带来了新的希望。尽管在T-ALL中开发CAR-T面临靶点选择（如避免伤及正常T细胞）、制备工艺（如避免白血病细胞污染）等挑战，但针对CD1a的CAR-T疗法目前正在西班牙和中国进行I期临床试验评估。
本研究的局限性在于其回顾性设计、患者数量有限、缺乏遗传分子特征数据以及挽救治疗的异质性。然而，它提供了CD1a CAR-T疗法时代前，西班牙R/R皮质T-ALL患者生存状况的重要基线数据。这些数据对未来评估CD1a CAR-T等新型疗法的疗效具有关键的参考价值。总之，该研究强有力地证实了R/R CD1a+T-ALL患者极差的生存现状，强调了为这些患者开发更有效挽救治疗的紧迫性，并为正在进行的CD1a靶向CAR-T临床试验提供了重要的历史对照和患者筛选依据。
