《CNS Drugs》：Intranasal 5-MeO-DMT Concomitant with SSRI for Treatment-Resistant Depression: A Proof-of-Concept Trial
编辑推荐：
本推荐针对难治性抑郁症（TRD）患者在持续使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗时，如何安全有效地引入速效致幻剂疗法这一临床难题。研究人员开展了一项为期12周的开放标签试验，探究单次鼻内给予5-MeO-DMT（10或12 mg）对持续使用SSRIs的TRD患者的安全性、耐受性及疗效。结果显示，该联合治疗方案耐受性良好，未发生严重不良事件，且在给药后第二天及第85天均观察到蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分快速且持续的下降，提示了潜在的抗抑郁疗效。这项研究为在不停用SSRI的情况下，使用短效致幻剂治疗TRD提供了初步的安全性和有效性数据，具有重要的临床探索意义。
抑郁症是全球范围内导致疾病负担的重要原因之一，尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）是当前一线主流抗抑郁药物，但数据显示约三分之一的患者无法达到症状缓解，更少患者能实现功能康复。对于这些难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）患者，临床亟需新的有效干预手段。近年来，以赛洛西宾（psilocin）为代表的经典致幻剂在临床试验中显示出快速且持久的抗抑郁潜力，为精神疾病治疗开启了新思路。然而，一个现实的临床困境是，大多数正在服用SSRIs的患者若想尝试致幻剂疗法，通常被要求先停用SSRI，这一过程可能引发痛苦的撤药症状、抑郁恶化甚至自杀风险。同时，出于对药物间可能存在药效学相互作用（如QT间期延长、5-羟色胺毒性或致幻效应减弱）的担忧，既往绝大多数致幻剂临床试验都将SSRIs视为排除标准。那么，能否在不中断现有SSRI治疗的情况下，安全地联用致幻剂呢？这正是发表于《CNS Drugs》的这项概念验证研究试图回答的核心问题。研究者将目光投向了5-甲氧基-N,N-二甲基色胺（5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine, 5-MeO-DMT），一种作用持续时间较短的致幻剂，探索其通过鼻内给药途径，对正在接受稳定SSRI治疗的TRD患者的安全性、耐受性及初步疗效。
本研究采用的主要技术方法包括：1. 研究设计：一项单中心、开放标签、剂量递增的临床试验。2. 参与者队列：招募了年龄在18-75岁、符合中度至重度抑郁症诊断标准且对至少两种足量足疗程抗抑郁药治疗无效的TRD患者，这些患者入组时正接受稳定剂量的四种SSRIs（西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林或氟西汀）之一治疗。3. 干预与评估：受试者接受单次鼻内给予10毫克或12毫克的5-MeO-DMT（专有配方BPL-003），并接受标准化的、非指导性的心理支持（包括给药前准备、给药中支持和给药后整合）。主要通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS）评估抑郁症状变化，并通过不良事件记录、哥伦比亚自杀严重程度评定量表（Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS）和生命体征监测来评估安全性与耐受性。4. 统计方法：以描述性分析为主，未预先设定假设检验。
研究结果
安全性、耐受性与出院准备时间：研究未报告任何严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）。药物相关的治疗期出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）主要包括给药部位（鼻内）症状和胃肠道反应，均在给药当天发生并缓解。一名参与者在给药次日回想给药体验并聆听治疗室类似音乐时，报告了短暂的定向障碍、头晕、恶心以及一种被描述为“感觉脱离身体”的类幻觉体验，这些症状在15分钟内完全缓解且未再发生。给药后观察到血压短暂性升高（无伴随心血管症状），峰值出现在给药后10分钟，约90分钟后恢复至基线水平。参与者平均在给药后约102分钟（10毫克组）和96分钟（12毫克组）被评估为可以出院。
抑郁症状改善：研究观察到蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分快速且持续的下降。具体而言，在10毫克剂量组中，66.7%的参与者在给药后首次评估（第2天）时达到应答者标准（定义为MADRS评分降低≥50%），第85天时应答者比例达到83.3%。在12毫克剂量组中，第2天和第85天的应答者比例均为66.7%。所有MADRS项目评分在给药后的各次评估中均有所下降。其中，MADRS-6子量表（包含明显悲伤、自述悲伤、内心紧张、疲乏、无感受能力、悲观想法这6项核心抑郁症状）评分也显示出显著降低。
结论与讨论
这项首次在持续使用SSRIs的TRD患者中评估鼻内给予5-MeO-DMT的2a期临床试验表明，单次给予10毫克或12毫克剂量的5-MeO-DMT与SSRIs联用，显示出可接受的安全性和耐受性，并为抑郁症状的持续改善提供了令人鼓舞的探索性证据。安全性结果与在健康受试者中单独使用鼻内5-MeO-DMT的试验报告一致，在所评估的剂量范围内，未发现因与SSRI联用而导致的疗效减弱迹象。
该研究的意义在于，它为“不停用SSRI而联用致幻剂”这一临床策略提供了初步的安全性数据，可能为大量正在接受SSRI治疗但效果不佳的TRD患者提供一个新的、便捷的干预选择。短效致幻剂（如5-MeO-DMT）相比长效致幻剂，可能因其更短的作用时间和更快的出院准备时间，在临床上更具可扩展性和成本效益优势。
当然，这项研究也存在明确的局限性，包括样本量小、缺乏对照组、研究人群以白种人为主缺乏种族多样性等，其结果可能无法推广至所有SSRIs与5-MeO-DMT的联用情况。然而，这些初步发现支持了在这一患者群体中开展进一步对照临床试验的必要性，为未来更大规模、更严谨的研究奠定了基础。
