《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Risk factors for immune checkpoint inhibitor colitis: a retrospective multi-center cohort study using electronic health records
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本文通过回顾性分析美国加州大学系统内6家机构的10,260名成年患者的电子健康记录，首次运用包含时变预测因子的LASSO-Cox回归模型，系统性地识别了免疫检查点抑制剂（ICI）相关结肠炎（CIC）的14个显著风险因素。研究发现，同时使用抗生素是导致CIC的最强风险因素（HR 2.72），而抗PD-1/L1单药治疗风险最低。该研究为临床医生在ICI治疗期间识别高危患者、优化监测策略提供了重要循证依据，并对理解结肠炎与特发性炎症性肠病（IBD）的共同机制有所启示。
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现，为癌症治疗带来了革命性的突破。这类药物通过解除T细胞的“刹车”，让免疫系统重新识别并攻击肿瘤细胞，显著改善了多种癌症患者的生存结局。然而，在激活抗癌免疫力的同时，ICIs也常常“误伤”正常的身体组织，引发一系列免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。其中，胃肠道并发症，尤其是结肠炎，是最常报告、也最令人困扰的问题之一。据统计，大约有40%的ICI治疗患者会发生irAE，而胃肠道相关事件占了其中的12.5%。这种ICI诱导的结肠炎（checkpoint inhibitor colitis, CIC）不仅会严重降低患者本已因疾病和治疗而受损的生活质量，还可能导致住院、需要额外的免疫抑制治疗，甚至死亡。因此，在享受ICI带来的生存获益时，如何有效管理并预防其带来的严重副作用，成为了临床医生和研究者面临的一大挑战。
更关键的是，目前我们对于“哪些患者在ICI治疗期间更容易患上结肠炎”这一问题，仍然知之甚浅。尽管之前的研究已经发现了一些线索，比如使用抗CTLA-4药物、合并使用抗生素或非甾体抗炎药（NSAIDs）可能会增加风险，但这些研究大多规模有限，或者在单一医疗中心进行，结论的普适性存疑。此外，临床治疗是一个动态过程，患者的情况、用药都在不断变化，而传统的研究方法难以精确捕捉这些“时变”因素对结肠炎风险的长期影响。识别出可靠的风险因素，不仅可以帮助医生在治疗前更好地筛选患者、制定个体化方案，还能在治疗过程中对高风险人群进行重点监测，实现早发现、早干预。更进一步，深入研究CIC的发病机制，还可能为我们理解另一种病因不明的慢性肠道炎症疾病——特发性炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）——提供全新的视角。
为了解决上述问题，一支研究团队进行了一项迄今为止规模最大、方法学也最为严谨的探索。他们利用美国加州大学（University of California）医疗系统中六家顶尖学术医疗中心的电子健康记录（EHR）数据，对超过1万名接受ICI治疗的癌症患者进行了深度分析。这项研究近期发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊上，旨在通过先进的统计模型，全面、动态地揭示那些真正能够预测CIC发生的关键风险因素。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法。首先，他们构建了一个大型的多中心回顾性队列，数据来源于加州大学健康数据仓库，涵盖了2012年1月至2025年3月期间的患者。研究纳入了患有皮肤癌、肺癌、肾细胞癌或头颈癌并至少接受过一次ICI治疗的成年患者，最终队列包含10,265名患者。其次，研究采用了创新的统计建模策略。他们从先前IBD流行病学研究中汲取灵感，预先定义了44个候选预测因子（包括人口统计学、用药史、诊断史等）和7个交互项，其中21个被设计为随时间变化的变量。然后，研究人员利用加州大学旧金山分校（UCSF）中心数据仓库的数据，首次将LASSO（最小绝对收缩和选择算子）方法与时间依赖性Cox比例风险回归模型相结合，从众多候选因子中筛选出最具预测价值的变量组合。最后，他们利用包含六家机构的加州大学数据发现平台（UCDDP）的全队列数据，对筛选出的预测因子进行多中心Cox回归分析，以估计每个因素的风险比（Hazard Ratio, HR），从而确保研究结果的稳健性和可推广性。
研究结果
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特征筛选与队列特征
通过LASSO时间依赖性Cox回归，从46个初始特征中筛选出25个。最终研究队列纳入了10,265名患者，中位年龄68.8岁，中位随访时间为7个月。共有1,147名（11.2%）患者在随访期间发生了结肠炎。整个加州大学系统范围内的结肠炎发病率为每100人年9.54例，各机构间的发病率虽有差异但存在重叠。
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识别出的结肠炎风险因素
最终有13个预测因子在经过错误发现率（FDR）校正后显示出统计学显著性。研究发现了14个与CIC显著相关的预测因子：
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最强的风险因素：同时使用抗生素的风险最高（HR 2.72, 95% CI: 2.41–3.07），其次是同时使用NSAIDs（HR 1.50, 1.16–1.94）。
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胃肠道相关风险因素：包括胃食管反流病（GERD, HR 1.31）、其他胃肠道疾病（HR 1.32）以及胆囊、胆道和胰腺疾病（HR 1.33）。
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体重指数（BMI）的动态变化：研究揭示了一个有趣的双向效应。ICI治疗前较高的基线BMI会增加风险（每增加1个单位，HR 1.07），而开始ICI治疗后BMI的升高反而会降低风险（每增加1个单位，HR 0.93）。
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ICI药物类型与性别交互作用：与抗CTLA-4单药治疗相比，抗PD-1/L1单药治疗的结肠炎风险显著更低（男性HR 0.27；女性HR 0.38）。此外，在女性患者中，抗CTLA-4单药治疗的风险也低于联合疗法。
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其他风险因素：患有黑色素瘤、焦虑症和抑郁症也会增加CIC风险。此外，抗PD-1/L1给药的累积次数也有微弱但显著的风险增加（HR 1.01）。
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不同机构间的差异与“其他胃肠道疾病”的深入分析
尽管不同机构的结肠炎累积发病率存在统计学差异，但将机构作为协变量加入模型后，并未显著改变其他预测因子的风险比估计，这表明主要研究发现在不同医疗机构间具有稳健性。对广义的“其他胃肠道疾病”进行细分后发现，肠道血管性疾病、肠道脓肿/穿孔/瘘管/溃疡等与肠道黏膜损伤相关的疾病，其患者发生结肠炎的比例最高。
研究结论与意义
这项大型多中心队列研究系统地评估了ICI治疗后发生结肠炎的多种风险因素，不仅验证了已知因素，更揭示了许多新的重要关联。研究表明，同时使用抗生素和NSAIDs是临床实践中需要高度警惕的最强风险信号。此外，治疗前已存在的各类胃肠道疾病（即使是胃食管反流病）都提示患者胃肠道可能存在潜在脆弱性，更容易在ICI的触发下发展为结肠炎。BMI的动态变化可能作为疾病活动的一个监测指标，治疗后的体重下降值得关注。
从治疗策略看，研究证实了抗PD-1/L1单药治疗的安全性优势，并为女性患者的ICI方案选择（抗CTLA-4单药 vs. 联合治疗）提供了新的性别特异性数据。这些发现强调，临床医生在面对有胃肠道共病、或需要使用抗生素/NSAIDs的患者时，应充分考虑其发生ICI结肠炎的风险，并考虑加强对这类患者的常规监测，例如对出现的腹泻、腹痛等症状提高警惕，适时进行内镜或粪便钙卫蛋白检测。
本研究的重要价值在于其方法学的先进性和结论的普适性。通过使用时间依赖性Cox模型和LASSO特征选择，研究更好地处理了临床实践中的动态变化，减少了“时间长度偏倚”。而基于覆盖不同人群的六家大型医疗中心的数据，使得研究发现更可能推广到其他类似的医疗场景中。最终，这项工作不仅为优化ICI的临床管理提供了实用的风险评估工具，也支持了“ICI可能在某些具有 predisposing factors（易感因素）的个体中触发慢性肠道炎症”的假说，为连接ICI结肠炎与特发性IBD的机制研究搭建了桥梁。当然，如同所有观察性研究，其结果揭示的是关联而非因果，未来需要进一步的前瞻性研究和机制探索来验证这些风险因素的临床效用并阐明其背后的生物学原理。
