《Lung》：The Effect of the Novel Macrolide Glasmacinal (EP395) on Allergen-Induced Eosinophil Infiltration into the Lung
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本研究旨在评估新型非抗生素大环内酯类药物格拉司玛西纳对变应性炎症模型肺嗜酸性粒细胞增多的影响，为哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）嗜酸性粒细胞性气道炎症患者提供一种潜在的新疗法。研究人员在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠模型和屋尘螨（HDM）诱导的豚鼠模型中证实，口服格拉司玛西纳可剂量依赖性减少嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润，并下调多种Th1/Th2细胞因子，同时减轻气道黏液分泌和胶原沉积。其疗效与布地奈德和阿奇霉素相当，但避免了长期使用吸入性糖皮质激素（ICS）的副作用及阿奇霉素导致的抗生素耐药性风险。本研究为将格拉司玛西纳作为一种可口服的、非抗生素的、具有广谱抗炎潜力的新药，应用于嗜酸性和中性粒细胞性混合炎症的呼吸系统疾病提供了临床前证据。
对于那些频繁遭受慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘急性加重折磨的患者而言，控制气道炎症是治疗的核心。其中，嗜酸性粒细胞作为一种关键的炎症细胞，是许多患者病情背后的“推手”。目前，针对嗜酸性炎症的“王牌”药物是吸入性糖皮质激素（ICS），但长期使用可能带来增加肺炎风险、影响儿童生长等隐忧。另一类“高阶”武器——针对白细胞介素-5（IL-5）等细胞因子的单克隆抗体，虽然有效，但价格昂贵且需注射给药，限制了其广泛应用。而经典的大环内酯类抗生素阿奇霉素（AZM），尽管在临床中被超说明书用于长期控制病情，其诱导细菌耐药性的“达摩克利斯之剑”始终高悬。那么，能否找到一种既能有效平息炎症，又不会“训练”出超级细菌，同时兼顾使用便利与安全性的新武器呢？
一项发表于《Lung》的研究，为我们带来了一个名为格拉司玛西纳（Glasmacinal，曾用名EP395）的新型非抗生素大环内酯类化合物的希望。这项研究旨在探究格拉司玛西纳是否能够有效抑制变应原引发的肺嗜酸性粒细胞炎症，从而评估其作为COPD和哮喘新型疗法的潜力。
为了回答这一问题，研究团队采用了两种成熟的、能模拟人类疾病特征的临床前模型。首先，他们使用了卵清蛋白（OVA）致敏和激发的小鼠模型，这是一种经典的、以强烈Th2型免疫反应和嗜酸性粒细胞浸润为特征的变应性气道炎症模型。其次，他们采用了屋尘螨（HDM）致敏和激发的豚鼠模型，这是一种更接近人类自然过敏原暴露的复杂模型。在两个模型中，动物均在致敏后、激发前接受为期两周的格拉司玛西纳口服预处理。研究设置了阳性对照组（OVA模型用布地奈德，HDM模型用阿奇霉素）和溶剂对照组，以评估药物的相对疗效。研究的主要观察指标包括支气管肺泡灌洗液（BALF）和血浆中的炎症细胞分类计数、多种细胞因子水平，以及肺组织病理学检查（评估炎症浸润、黏液分泌和胶原沉积）和血管通透性。
格拉司玛西纳在OVA激发动物中以剂量依赖性方式抑制细胞迁移和细胞因子释放
在OVA小鼠模型中，研究发现格拉司玛西纳能剂量依赖性（0.4, 1, 2 mg/kg）地减少BALF中的总细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和中性粒细胞数量，其中1和2 mg/kg剂量的效果具有统计学显著性，与阳性对照药布地奈德效果相当。
同时，格拉司玛西纳显著降低了BALF中多种Th2（如IL-13, IL-5）和Th1（如IL-6, IL-1β）相关细胞因子的水平。此外，它还降低了包括单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）、基质金属蛋白酶-12（MMP-12）和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）在内的其他炎症介质水平。这些结果表明格拉司玛西纳的作用广泛，影响了从早期上皮源性标志物到巨噬细胞介质的整个炎症级联反应。
格拉司玛西纳在HDM激发动物中抑制细胞迁移并降低血管通透性
在HDM豚鼠模型中，为期两周的格拉司玛西纳（2 mg/kg）预处理，与阿奇霉素（2 mg/kg）效果相似，能显著减少BALF中的总细胞数和嗜酸性粒细胞数。
格拉司玛西纳影响HDM模型中全身和局部的细胞因子水平
细胞因子分析显示，格拉司玛西纳能显著降低HDM激发后豚鼠血浆中的IL-4水平和BALF中的IL-6水平，但对BALF中的IL-13没有显著影响。研究者分析这可能与检测时间点（激发后48小时）有关。
格拉司玛西纳不影响对变应原的致敏
通过皮肤试验评估，格拉司玛西纳或阿奇霉素的预处理并未影响HDM诱导的急性皮肤水肿反应，这表明药物并未干扰变应原致敏的基本免疫过程。
格拉司玛西纳改善肺组织病理学变化
对肺组织切片的分析提供了更直观的证据。苏木精-伊红（H&E）染色显示，格拉司玛西纳和阿奇霉素治疗显著减少了气道周围的炎性细胞聚集。过碘酸雪夫（PAS）染色表明，治疗减少了杯状细胞化生和黏液积累。马松三色（Masson’s trichome）染色则显示，治疗降低了气道周围的胶原纤维沉积。这些结果共同表明，格拉司玛西纳不仅能减少炎症细胞浸润，还能减轻与之相关的组织重塑和黏液高分泌等病理改变。
综上所述，本研究在两种不同物种的临床前模型中证实，新型非抗生素大环内酯类药物格拉司玛西纳能够有效减轻变应原诱导的肺嗜酸性粒细胞炎症。其作用机制涉及剂量依赖性地减少嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞的肺部浸润，下调包括Th1和Th2型在内的多种细胞因子及炎症介质，并改善肺组织病理变化，如减少黏液分泌和胶原沉积。重要的是，其疗效与标准治疗药物布地奈德和阿奇霉素相当，且不干扰初始的变应原致敏过程。
这项研究的意义重大。首先，它将格拉司玛西纳此前已证实的抗中性粒细胞炎症作用，扩展到了嗜酸性粒细胞炎症领域，提示该药物可能具有更广泛的抗炎谱，适用于COPD和哮喘中常见的混合型炎症。其次，作为一种口服给药、且缺乏显著抗菌活性的阿奇霉素类似物，格拉司玛西纳有望成为长期治疗呼吸系统疾病的安全替代选择，既能避免吸入性糖皮质激素的潜在副作用（如肺炎风险），又能从根本上解决长期使用阿奇霉素导致的细菌耐药性问题。这为那些对现有治疗（如ICS或生物制剂）不耐受或反应不佳的嗜酸性粒细胞炎症患者，提供了一个极具前景的新选项。研究者因此支持在未来针对格拉司玛西纳的临床试验中纳入此类患者群体。最终，格拉司玛西纳的成功应用，可能使我们能够将阿奇霉素严格限制于短期抗感染治疗，从而为遏制全球抗生素耐药性这一严峻挑战做出贡献。
