《Pharmacological Reports》：Analysis of possible baseline and treatment-course factors associated with non-remission in patients with Crohn’s disease treated with ustekinumab: a retrospective real-life analysis
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为解决克罗恩病(CD)患者长期临床缓解预测因素不明的问题，意大利多中心团队开展了一项回顾性真实世界研究。结果显示，阑尾切除术史、既往5-ASA暴露、诊断年龄<40岁及基线粪便钙卫蛋白(FC)≥250 μg/g与使用乌司奴单抗(UST)后6或12个月的非缓解显著相关。该研究为识别可能对UST治疗无应答的患者提供了重要线索。
在克罗恩病(CD)的漫长战线上，生物制剂的出现为众多患者带来了新的希望。乌司奴单抗(ustekinumab, UST)作为一款靶向白细胞介素(IL)-12/23 p40亚基的单克隆抗体，自2016年获批以来，已成为治疗中重度CD的重要武器。它在临床试验和真实世界中都展现了不俗的疗效，能够帮助许多患者达到并维持长期临床缓解。然而，并非所有患者都能从这种治疗中获益。临床实践中，医生们面临着一个共同的困境：有一部分患者即使接受了标准的UST诱导和维持治疗，病情依然无法得到有效控制，无法达到临床缓解。这不仅意味着患者持续承受着疾病的痛苦，也意味着他们可能正在接受一种无效甚至可能带来不必要风险的长期治疗，同时错失了更换其他有效治疗方案的最佳时机。那么，能否在治疗早期，就识别出哪些患者对UST治疗“不感冒”呢？目前，能够预测UST治疗长期失败的因素尚不明确，这成为了精准治疗道路上的一个关键障碍。为了解决这个问题，一组来自意大利多个炎症性肠病(IBD)中心的研究人员，展开了一项大规模、多中心的回顾性真实世界研究，旨在深入挖掘那些与UST治疗后无法达到缓解相关的基线特征和治疗过程中的动态因素，其研究成果发表在《Pharmacological Reports》上。
为开展此项研究，研究人员主要运用了以下几种关键方法：1. 多中心回顾性队列研究设计：研究从意大利多家IBD中心收集了接受UST治疗的成年CD门诊患者的临床数据，建立了回顾性登记库。2. 标准化治疗与数据收集：所有患者均按指南接受UST治疗（静脉诱导后，每8周皮下注射90 mg维持）。研究人员系统地收集了患者基线(T0)及治疗后2(T1)、3(T2)、6(T3)和12(T4)个月的临床-人口统计学变量和疾病活动度参数。3. 疾病活动度综合评估：通过临床指标（Harvey-Bradshaw指数, HBI）、生化指标（C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、粪便钙卫蛋白(FC)）以及部分患者的内镜评分（简化克罗恩病内镜评分(SES-CD)或Rutgeerts评分）来全面评估病情。4. 统计学建模分析：采用二元逻辑回归分析等方法，识别与治疗6个月（主要终点）和12个月（次要终点）时未能达到临床缓解（定义为HBI≥5）相关的因素，并对潜在混杂因素进行了校正。
研究结果
研究人群的主要特征
最初筛查的319名患者中，254名有完整数据者被纳入6个月(T3)分析，其中30.7%达到了临床缓解。在12个月(T4)时，有143名患者数据可用，其中40.5%达到临床缓解。研究人群以病程长（中位数超过10年）、多数有既往手术史和生物制剂暴露史为特点，高度贴近真实世界临床实践。
与6个月和12个月时未缓解相关的因素
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基线与病史因素：在T3（6个月）时，既往5-ASA暴露（校正后比值比(aOR): 2.704）、阑尾切除术史（aOR: 1.965）以及在40岁前诊断为CD（aOR: 2.03）与未能达到缓解显著相关。在T4（12个月）时，阑尾切除术史的关联性仍然显著（aOR: 2.938）。
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与疾病活动轨迹相关的变量：多个时间点较高的CRP和FC水平是未能缓解的风险因素。相反，在T1、T2和T3时未使用糖皮质激素则与较低的未缓解风险相关。特别值得注意的是，在T3时达到缓解的患者，在T4时维持缓解的可能性极高（aOR: 0.011）。
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基线粪便钙卫蛋白的预测价值：研究发现，基线FC水平≥250 μg/g 能预测6个月时的非缓解状态（aOR: 3.57），其敏感性为56.6%，特异性为75.0%。
与疾病活动度相关的变量
在6个月和12个月时的HBI评分与多个生化炎症标志物存在相关性。其中，6个月时的HBI与基线FC（ρ: 0.338）和基线HBI（ρ: 0.359）呈中度相关，与3个月时的HBI（ρ: 0.757）呈强相关。
与无激素缓解相关的因素
对于无激素临床缓解这一更严格的终点，在T3时，既往5-ASA使用和B2型（狭窄型）疾病表型是风险因素。在T4时，阑尾切除术史再次成为风险因素。同样，治疗早期（T1, T2）较高的CRP以及基线FC≥250 μg/g 也预示着难以实现无激素缓解。而早期停用激素则显著增加实现无激素缓解的机会。
研究结论与讨论
本研究在具有回顾性研究固有局限性的前提下，为UST治疗CD的疗效预测提供了来自真实世界的重要证据。结论强调，患者对UST的治疗反应轨迹受到关键变量的影响。
首先，研究确认了几项非可修正的病史因素可能与UST疗效降低相关。其中，阑尾切除术史作为一个持续的风险因素出现在多个终点分析中，其机制可能与阑尾作为免疫-微生物枢纽被切除后，影响了微生物稳态和黏膜免疫有关，尽管具体路径有待阐明。既往5-ASA暴露 与不良预后的关联，则支持了当前共识，即5-ASA在CD的生物学治疗时代已无必要继续使用。在40岁前诊断CD 也被识别为风险因素，这或许反映了早发型疾病可能具有更侵袭性的表型。
其次，研究强烈提示疾病活动度的生化标志物和糖皮质激素的使用是关键的监测指标。基线或治疗早期较高的CRP、FC水平，以及为控制症状而不得不（重新）启用糖皮质激素，都清晰地标志着疾病活动度较高、严重程度更重，并强烈预示患者对UST的应答不佳。反之，若患者能在治疗6个月时达到缓解，则其有极大可能在未来维持缓解，这为临床决策提供了积极的信号：一旦UST在合理时间内起效，其疗效很可能持久。
讨论部分特别警示了糖皮质激素的使用。数据分析表明，在UST启动后早期（如2个月）就需要加用或重新使用激素，恰恰预示着该药物最终的疗效可能有限。这意味着，激素的使用更应被视为疾病早期未得到充分控制的标志，而非一种可促进未来UST应答的辅助手段。当出现这种情况时，临床医生需要重新评估继续当前治疗方案的风险获益比，避免因等待一个可能永远不会到来的“延迟缓解”而导致疾病进展和并发症发生。
综上所述，这项针对复杂、经治的CD患者群体的真实世界研究指出，阑尾切除术史、既往5-ASA治疗、较早的诊断年龄等病史特征，以及基线FC≥250 μg/g，都可能与UST治疗反应不佳相关。更重要的是，它强化了在UST治疗过程中，必须密切监测CRP、FC等生化炎症指标，并审慎看待糖皮质激素使用情况的临床实践原则。这些发现有助于临床医生更早地识别出可能对UST无应答的患者，从而考虑调整治疗策略，迈向更精准的克罗恩病管理。
