《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Non-hormonal treatments for hot flashes in breast cancer patients: a narrative review
背景
潮热作为全球女性更年期的主要健康挑战，在低收入地区负担更重。对于接受内分泌治疗的乳腺癌患者，这种血管舒缩症状尤为普遍，严重损害生活质量与治疗依从性。虽然激素替代疗法（HRT）有效，但因激素受体阳性乳腺癌的禁忌，形成了明确的治疗空白，亟需安全有效的非激素策略整合入常规诊疗。
病理生理学
潮热在生理上表现为外周血管扩张，手指、面部、胸部等多区域血流量与皮肤温度同步升高。尽管研究深入，其确切机制仍未完全阐明。现有证据指向体温调节中枢——下丘脑的体温调节核功能障碍，该中枢负责将核心体温维持在一个狭窄的稳态范围内，即体温调节区。
Freedman的研究表明，经历潮热的女性体温调节区显著变窄，更易跨越阈值引发典型的出汗与寒战。潮热源于机体体温调节灵活性下降，主要由雌激素缺乏触发下丘脑温控中枢功能紊乱。
雌激素水平降低伴随去甲肾上腺素活性升高，促进负责温控的下丘脑血清素受体上调。雌激素耗竭还影响中枢α-2肾上腺素受体，进一步升高去甲肾上腺素水平，如图1所示。这种对去甲肾上腺素和血清素通路的刺激会缩窄体温调节区的上限，从而增加潮热发生的可能性。
潮热常见于自然或手术绝经后，这提示雌激素参与其发病机制，雌激素治疗的有效性也印证了这一点。然而，单纯雌激素撤退并不能完全解释潮热，因为有症状与无症状女性的雌激素水平并无显著差异。
黄体生成素（LH）脉冲与潮热发作存在时间相关性；然而，潮热主要似乎源于雌激素的相对下降，双侧卵巢切除术后因雌激素骤降导致的潮热发生率高于自然绝经。不过，在促性腺功能减退、下丘脑性闭经、GnRH类似物抑制、垂体功能不全或垂体切除术后，潮热也可独立于LH发生。
鉴于其高发率与影响力，主动管理潮热是生存照护的重要组成部分，需平衡治疗耐受性、依从性与生活质量。
文献检索方法
本叙述性综合综述采用了结构化文献检索，检索数据库包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science和ResearchGate，最后检索时间为2025年8月。检索策略结合关键词与布尔运算符，靶向血管舒缩症状与非激素疗法，包括“潮热”、“绝经期”、“乳腺癌”、“他莫昔芬”、“非激素疗法”、“SSRIs”、“SNRIs”、“加巴喷丁”和“可乐定”，以捕获所有相关研究。
合格研究纳入成年女性——绝经后或接受乳腺癌内分泌治疗——调查潮热的非激素干预措施，报告频率、严重程度或生活质量结局，且随访至少四周。排除标准包括非随机研究、激素干预、儿科人群及数据不完整的试验。
数据提取涵盖研究设计、样本量、人群特征、干预细节、对照、持续时间及临床结局，为乳腺癌患者潮热的安全有效非激素管理现有证据提供全面叙述性综合。
正文
非药物与辅助方法
由于美国FDA批准的潮热治疗药物有限，患者与医疗提供者均转向辅助替代疗法寻求缓解。尽管如此，许多此类方法的疗效仍存疑，但通常被视为更安全、经济的选择，尤其适合寻求非药物替代者。
行为策略
尽管有多种药物选择用于潮热管理的临床试验，行为矫正仍是治疗的组成部分。据北美更年期学会建议，轻度潮热患者可通过分层穿衣、摄入冷饮及按需使用风扇来降低核心体温。其他行为策略如下。
瑜伽
瑜伽作为减少潮热的潜在策略已被探索，多项临床研究支持其有效性。然而，一项包含七项研究的系统评价报告称，证据不足以支持瑜伽作为潮热的有效治疗手段。
运动
几项随机试验通过比较运动与拉伸、雌激素治疗或观察对潮热的影响，未能显示出显著优势。部分研究甚至将运动与超重绝经后女性症状加重相关联，这可能归因于运动引起的核心体温升高，在体温中性区较窄的个体中触发了潮热。
放松技巧
有效的潮热缓解行为策略包括结构化放松技术、营养调整及规律体育活动。鉴于交感神经过度活跃与潮热病理生理相关，放松干预被采纳。对于乳腺癌患者，放松技巧可能是缓解潮热自我照护的重要环节。研究表明，渐进式肌肉放松、温控生物反馈、节奏呼吸及应用放松等技术可显著降低潮热频率与严重程度。Freedman等人发现，练习慢呼吸技术能显著降低交感神经张力，比单纯肌肉放松多减少35%的潮热。总体而言，放松、减少咖啡因酒精摄入及保持活跃是管理潮热的简单安全方式，副作用极少，对乳腺癌女性尤为适用，且可能带来疾病预防与生活质量的额外获益。
补充与支持疗法
维生素E
维生素E被认为通过抗氧化作用稳定细胞膜并调节参与体温调节的中枢神经系统反应来减少潮热。一项评估维生素E疗效的临床试验中，120例患者评估了毒性，未报告不良反应，显示良好安全性。在105名完成首阶段治疗的患者中，维生素E与安慰剂组潮热减少相似（25% vs. 22%）。交叉分析显示维生素E仅轻微但显著地每日减少一次潮热，而患者偏好相似（32% vs. 29%），表明临床获益有限。
叶酸
叶酸传统上以一碳代谢与血液学健康著称。部分研究表明其可能影响包括血清素和去甲肾上腺素在内的中枢神经递质活动，从而参与潮热发生，因此被视为潜在的低风险血管舒缩症状管理选项，尽管疗效证据有限。
一项试验显示，8周1 mg叶酸方案显著改善血管舒缩症状。受试者潮热频率与严重程度明显下降，更年期症状评分具临床相关改善，强调了叶酸作为非激素疗法的潜力。一项前瞻性队列研究评估了5 mg叶酸补充剂对绝经后潮热女性的影响，发现治疗后症状频率与严重程度显著降低，作者认为叶酸可能对更年期血管舒缩症状管理有益。然而，另一项III期随机双盲安慰剂对照试验评估每日5 mg叶酸12周的效果，结果显示叶酸组与安慰剂组在潮热频率或严重程度上均无统计学差异，表明高剂量叶酸不能有效缓解更年期血管舒缩症状。关于叶酸与潮热的研究局限于绝经后人群，无针对乳腺癌患者激素触发症状的证据。鉴于结果变异性，目前无法推荐叶酸作为有效治疗，需进一步验证研究。
L-异亮氨酸与L-缬氨酸
L-异亮氨酸与L-缬氨酸是参与肌肉代谢与神经递质调节的必需支链氨基酸。新兴证据表明其水平波动可能影响血清素与去甲肾上腺素活性，进而改变绝经后女性潮热严重程度。精确机制不明，需进一步研究评估其治疗潜力。一项针对绝经后女性的随机对照试验反驳了早期的开放标签研究结果，证明L-异亮氨酸并未显著减少潮热频率或严重程度。关于这两种氨基酸的研究有限，主要针对绝经后女性，且无乳腺癌患者数据，凸显了进一步研究的必要性。
针灸
针灸已被研究用于潮热管理，但近期一项包含11项试验（含5项安慰剂对照）的荟萃分析显示无明显治疗获益。然而，一项比较针灸与文拉法辛在激素受体阳性乳腺癌患者中的试验发现，两者在治疗期间均改善症状，但仅针灸组在治疗结束后两周仍维持获益，而文拉法辛组潮热在停药后增加。
植物雌激素与异黄酮
植物雌激素是常用于缓解更年期症状的植物化合物。这些非甾体分子具有模拟内源性雌激素的化学结构。常见来源包括大豆、红三叶草、黑升麻及花粉提取物。虽常用于更年期症状管理，但因潜在的拟雌激素效应，对乳腺癌患者需更严格谨慎。
大豆
亚洲人群大豆制品高摄入量与潮热低发生率的相关性，促使人们推测大豆对健康女性潮热有益，尽管试验结果不一。除有效性证据多变外，大豆在乳腺癌女性中的适用性仍存担忧。大豆源性植物雌激素在该人群中的安全性尚未确立。此外，在推荐大豆作为这些患者的治疗方案前，仍需更多研究。
红三叶草
红三叶草异黄酮与17β-雌二醇的结构相似性使其能结合雌激素受体，对ER-β的亲和力高于ER-α。尽管部分试验报告红三叶草可适度减少更年期血管舒缩症状，但总体结果不一致且不足以支持强效作用。重要的是，对于雌激素受体阳性乳腺癌女性，红三叶草的安全性未确立。部分临床前数据提示红三叶草提取物可影响雌激素依赖性信号传导并可能作用于癌细胞行为。
升麻（黑升麻）
黑升麻已在超过11,000例患者中研究，最初被认为通过雌激素酚类化合物起效。近期针对标准化异丙醇提取物的研究显示无植物雌激素活性，其效应可能通过三萜苷介导的血清素系统实现。它们缺乏足够的有效性证据，可能存在潜在副作用与相互作用，包括与他莫昔芬的相互作用。部分指南建议乳腺癌患者避免使用。
姜黄素
姜黄素源自姜黄根茎，是一种广泛使用的天然非激素潮热管理选项。一项三盲随机对照试验显示，口服姜黄素与维生素E可显著减少绝经后女性潮热，但未显著改变焦虑、性功能或其他更年期症状。其在乳腺癌患者中的疗效尚不明确，需进一步研究。
总之，植物雌激素与异黄酮可能为绝经后女性缓解血管舒缩症状提供一定获益。然而，体内临床前研究表明异黄酮暴露可刺激雌激素受体阳性乳腺癌细胞增殖，引发安全性顾虑。此外，关于其肿瘤学安全性与总体疗效的长期临床证据有限，且配方、剂量及个体代谢的差异可能进一步影响结局。因此，尽管这些化合物可提供症状缓解，但在乳腺癌患者中应谨慎使用，且在常规推荐前迫切需要通过设计良好的研究确定最佳剂量、安全性谱及长期效应。
药理策略
一系列药物制剂已被研究作为乳腺癌患者及绝经后女性血管舒缩症状管理的非激素策略，主要发现汇总于表1与表2。
选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSRIs/SNRIs）
鉴于激素替代疗法（HRT）在乳腺癌患者中的安全性顾虑，多项研究聚焦于评估替代药物疗法，包括SSRIs、SNRIs、可乐定及抗惊厥药。SSRIs/SNRIs因广泛使用常被视为血管舒缩症状缓解的合适非激素替代，但临床证据尚无定论，部分试验显示潮热频率显著降低（50–60%），而其他研究显示微不足道或无治疗作用。
关于SSRIs/SNRIs在乳腺癌患者中的安全性，Goetz等人证明强效CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀与氟西汀）可显著降低他莫昔芬活性代谢物endoxifen的形成，可能损害治疗效果并增加复发风险。同样，Stearns等人证实这种CYP2D6介导的相互作用主要针对他莫昔芬，强效抑制剂大幅降低endoxifen浓度。Kelly等人进一步强调了临床意义，显示在服用他莫昔芬期间合并使用强效CYP2D6抑制性SSRIs可能降低治疗效果并提高复发风险。相比之下，Loprinzi等人报告的文拉法辛等抗抑郁药具有极小或弱CYP2D6抑制作用，通常被认为是更安全的替代方案，能有效缓解血管舒缩症状而不显著改变endoxifen水平。最后，Binkhorst等人强调用于治疗潮热的其他抗抑郁药表现出不同程度的CYP2D6抑制，突出了在选择治疗时仔细评估药物的CYP2D6抑制谱与内分泌治疗类型的重要性。
选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）
在为接受他莫昔芬治疗的患者处方选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）时需谨慎，因为某些SSRIs可抑制细胞色素P450 2D6（CYP2D6）酶，可能增加乳腺癌死亡率。
帕罗西汀
帕罗西汀被公认为减少潮热频率与严重程度的首选SSRI方案，尤其适用于禁忌激素治疗的人群。对照试验结果表明，帕罗西汀显著优于安慰剂，在乳腺癌病史女性中，根据剂量不同，潮热频率与严重程度降低幅度在40–56%。虽然10 mg与20 mg均有效，但耐受性与睡眠结局倾向于10 mg剂量，本综述将其定位为最佳方案。一项针对妇科癌症患者的首次安慰剂对照试验证实了低剂量帕罗西汀在缓解潮热与改善睡眠质量方面的疗效。既往研究对其与他莫昔芬联用的担忧在于，帕罗西汀抑制CYP2D6酶，可能增加乳腺癌复发与死亡风险。
部分研究报告帕罗西汀可减少绝经后女性及乳腺癌患者的潮热频率与严重程度，尽管各试验结果并非完全一致。然而，由于其对CYP2D6酶的抑制作用对他莫昔芬活化及治疗疗效至关重要，故禁忌用于接受他莫昔芬的患者。在不服用他莫昔芬的女性中可使用帕罗西汀，但治疗伴随轻至中度不良反应，包括头痛、恶心、失眠、肌肉痉挛、肌肉抽搐、不安腿感、疲劳与头晕。
西酞普兰
在一项针对41例接受他莫昔芬治疗的乳腺癌女性的双盲安慰剂对照试验中，西酞普兰在减少潮热方面优于文拉法辛与安慰剂，总体应答率分别为64.3%、53.8%与14.3%，第二周即观察到相似趋势。两种药物总体耐受性良好，尽管西酞普兰伴随略多的便秘。这些发现表明，西酞普兰在治疗绝经后乳腺癌患者潮热方面优于文拉法辛与安慰剂，提供了一种耐受性良好的非激素治疗选择。
西酞普兰在管理绝经后女性潮热与更年期症状方面显示出潜在获益，无论单用还是联合特定草药补充剂。多项研究报告症状频率的有意义减少与总体改善，治疗总体耐受性良好。然而，跨试验证据并不一致，部分研究显示无显著优于安慰剂或草药组合，且高剂量伴随副作用增加与退出率上升。
西酞普兰可能有助于减少绝经后女性（包括乳腺癌患者）的潮热与更年期症状，但证据多变，需进一步研究确认其有效性。
艾司西酞普兰
Biglia等人开展的临床研究评估了度洛西汀与艾司西酞普兰在乳腺癌患者血管舒缩症状管理中的应用。两种药物均导致潮热频率与严重程度的临床有意义下降，支持其在此背景下作为非激素治疗选择的地位。值得注意的是，艾司西酞普兰伴随更优的耐受性与依从性，提示相比度洛西汀具有更有利的风险-获益谱。
在一项针对乳腺癌患者的随机研究中，艾司西酞普兰与渐进式肌肉放松训练（PMRT）均显著减轻潮热的发生与强度，总体疗效相当。艾司西酞普兰对某些患者起效更快，而PMRT提供了无药物相关副作用的安全非药物替代。这些发现强调药物与行为方法均可有效，治疗选择可受患者偏好、合并症与耐受性引导。这也提示SSRIs与结构化放松技术可视为互换选项，促进以患者为中心的个体化治疗相关更年期症状管理。
试点与比较试验证实了这些结果，显示其优于安慰剂与黑升麻，通常伴随轻微的胃肠道或睡眠相关不良反应。此外，艾司西酞普兰的使用与潮热相关的失眠与主观睡眠质量改善相关，且不同种族间应答无显著差异。
相反，一项针对绝经后女性的小型研究评估艾司西酞普兰（10–20 mg/天），报告其对减少潮热疗效有限。仅20 mg/天组显示较安慰剂轻微改善，而10 mg/天组无显著获益。结果尚无定论，提示临床获益极小。
舍曲林
舍曲林作为血管舒缩症状管理的替代方案引起关注，研究表明其可能在降低潮热发作次数与严重程度方面发挥作用。在一项包含乳腺癌患者与高风险女性的试验中，舍曲林在减少潮热方面并不优于安慰剂。这些结果提示舍曲林不应被视为可靠的非激素治疗选项，并强调了鉴于此类药物疗效的变异性，需谨慎选择SSRIs的重要性。
Kimmick等人的随机交叉研究显示，舍曲林并未显著缓解服用他莫昔芬的乳腺癌患者的潮热，这与后期关于该SSRI缺乏对血管舒缩症状疗效的发现一致。这与支持其他药物（如艾司西酞普兰、帕罗西汀或文拉法辛）的证据形成对比，突出了抗抑郁药治疗获益的变异性，并强化了特定药物评估的重要性。
在绝经后女性中，舍曲林治疗相较安慰剂适度减少了潮热频率，一项研究显示四周内每周减少约五次。严重程度改善一致性较差，部分研究仅报告轻微临床影响。早期副作用，特别是第一周的严重恶心很常见，但通常迅速消退，总体耐受性被认为可接受。
相反，一项针对绝经后女性的六周随机对照试验发现，舍曲林在减少潮热频率或严重程度方面并不显著优于安慰剂。舍曲林组参与者报告更多副作用，导致作者得出结论：舍曲林可能对管理更年期潮热无效。
氟西汀
氟西汀作为一种SSRI，已被研究用于减少潮热，部分试验显示获益，而其他报告显示微小或无改善，表明其在更年期症状管理中的有效性证据不一致。
Mariani等人报告了低剂量氟西汀对乳腺癌患者潮热的前期疗效，将其确定为一种可能的非激素方法。然而，该研究的试点设计与适度样本量排除了确定性结论，目前在生存照护中通常更倾向于其他更有效的SSRIs，如艾司西酞普兰。
氟西汀显著降低了绝经后女性的潮热严重程度或频率，临床应答率在50%至75%之间，报告副作用极小或轻微。其他试验发现氟西汀相较安慰剂或替代治疗优势甚微或无优势，潮热频率减少相似，且因无效或轻微不良反应导致显著的退出率。
氟伏沙明
在卵巢切除术后的女性中，低剂量雌激素联合氟伏沙明较单用雌激素显著减少了潮热频率、抑郁症状与焦虑，且耐受性良好。这些发现支持在特定亚群中采用联合方法进行症状管理。
