遗传学证据支持WTAP相关m6A调控在血管性痴呆中的潜在作用：来自孟德尔随机化和多组学分析的见解

《Journal of Molecular Neuroscience》：Genetic Evidence Supports a Potential Role of WTAP-related m6A Regulation in Vascular Dementia: Insights from Mendelian Randomization and Multi-omics Analyses

血管性痴呆（VAD）的分子机制及m6A RNA修饰关联性研究通过孟德尔随机化、加权共表达网络分析等发现WTAP基因表达升高与VAD风险增加相关，部分中介效应经肠道菌群验证，并揭示Apelin信号通路和神经血管细胞特异性表达模式。

　　

摘要

血管性痴呆（VAD）是认知能力下降的主要原因之一，但其分子决定因素尚未完全明了。新兴证据表明，N6-甲基腺苷（m6A）的RNA修饰可能影响脑血管生物学；然而，其在VAD中的潜在因果关系尚未在人类遗传学研究中得到系统评估。我们采用了孟德尔随机化（MR）方法，以m6A相关的表达数量性状位点（eQTLs）作为工具变量，并以FinnGen VAD全基因组关联研究（GWAS）数据作为结果指标。通过基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）和对GSE122063数据进行的差异表达分析，进一步验证了这些信号。对于GSE122063这个大规模转录组数据集，根据数据集结构将样本视为独立观测值（每个受试者没有重复的多区域采样），并使用标准标准化程序进行了线性建模。通过两步孟德尔随机化方法评估了473种肠道微生物的中介作用。加权基因共表达网络分析（WGCNA）、单细胞RNA测序（GSE282111）和全基因组关联研究（PheWAS）被用来探索共表达模式、细胞分布和表型关联。在各种MR模型中，遗传预测的WTAP表达与VAD风险增加相关（IVW OR = 1.28，95% CI: 1.14–1.45，P = 4.9 × 10??）。SMR分析为这一关联提供了支持性证据（OR = 1.26，P = 0.0126），GEO数据表明VAD脑组织中的WTAP表达水平较高。中介分析显示，肠道微生物（包括Halomonadaceae科和Bacillus velezensis）具有部分间接效应（分别占38.8%和19.0%）。WGCNA识别出一个与VAD相关的蓝色模块（cor = 0.45，P = 3 × 10??），该模块在Apelin信号通路中富集。单细胞分析显示了特定细胞类型的WTAP表达模式，尤其是在血管平滑肌细胞和神经元中。PheWAS揭示了与神经学、炎症和脂蛋白(a)相关特征的关联。这项综合性的遗传学和转录组分析提供了支持WTAP在VAD易感性中可能发挥作用的证据，并表明m6A调控、肠道微生物群和脑血管生物学之间存在联系。这些发现为未来的实验研究提供了可检验的假设，但需要功能验证来确认其潜在机制。