《The Journal of Heart and Lung Transplantation》：Differential transcriptomic and metabolomic landscape between human hearts donated after cardiac versus brain death
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心脏捐献模式差异导致代谢组学与炎症反应不同。DBD心脏氧化磷酸化更优，但内皮炎症明显；DCD心脏呈现缺血代谢、氧化产物堆积及多细胞炎症应答。研究揭示了捐献方式对心肌生物学状态的深层影响，为减少保存损伤和移植排斥提供新靶点。
Hüseyin Sicim|Ashraf Abou El Ela|Shuyang Lu|Chananya Karunasumetta|Sina Danesh|Gustavo Knop|Fuad Al Azzam|Wenbin Gao|Ying Wang|Wuqiang Zhu|Francis D. Pagani|Ienglam Lei|Paul C. Tang
心血管外科；明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所
摘要
背景
随着供体心脏保存技术的迅速发展，我们需要对相关的分子反应有更深入的了解。
方法
我们对人类左心室进行了单核RNA测序和代谢组学分析，以阐明脑死亡（DBD）与心脏死亡（DCD）后供体心脏之间的差异。
结果
我们的研究表明，在转录组和代谢组学层面，脑死亡与心脏死亡后的心脏生物学特征存在根本性差异。心脏死亡后的心脏表现出缺血性代谢反应和氧化底物的生成。心脏死亡后的心肌细胞和成纤维细胞表现出强烈的促炎和促纤维化反应，而内皮细胞在采集时就已经处于易于白细胞招募的状态。有趣的是，心脏内的巨噬细胞也发生了向促炎表型的转变，其人类白细胞抗原表达增加。脑死亡后的心脏在氧化磷酸化过程中的转录谱更为有利，但其内皮细胞仍具有促炎特性，这可能与脑死亡有关。
结论
这些发现有助于我们理解这些供体心脏保存方案的生物学机制，这些机制可能影响供体心脏的早期功能以及移植后的移植物存活率。我们的研究还为开发未来减轻保存诱导的心脏损伤和免疫介导的排斥反应的疗法提供了潜在的分子靶点。
部分内容摘录
引言
心力衰竭影响了美国约650万成年人，是一个重大的健康问题。1虽然心脏移植是治疗终末期心力衰竭最有效的方法，但由于供体心脏短缺，这一治疗方法受到限制。2由于担心原发性移植物功能障碍（PGD），许多供体心脏未能被移植——低心输出量会导致器官灌注不良和移植后预后差。3这种情况大约影响了10-20%的心脏移植病例。
人类脑死亡（DBD）和心脏死亡（DCD）心脏组织的采集与准备
人类供体心脏研究获得了梅奥诊所机构审查委员会的批准（#23-006893，2023年7月24日批准；#23-007374，2023年9月20日批准）。心脏采集过程遵循临床标准。进行胸骨切开术后，打开心包以形成心脏放置的空间。随后给予肝素（300U/kg），并将顺行心脏停搏导管（9 Fr）插入升主动脉。供体心脏特征
我们使用的供体心脏左心室射血分数大于50%，供体年龄在70岁以下，并且仅使用无心脏心律失常病史的患者的捐献心脏。功能性温缺血定义为动脉收缩压（SBP）低于50毫米汞柱（和/或氧饱和度低于70%20）。研究人群中的死亡原因包括药物过量（n=4）、头部创伤（n=3）、颅内出血（n=2）和呼吸停止（n=1）。
对于snRNA测序，我们使用了3颗心脏。
讨论
众所周知，供体心脏保存过程中缺血时间的延长会增加原发性移植物功能障碍（PGD）的风险，导致供体心脏无法为器官提供足够的血液。76使用低温保存液灌注供体器官是一个关键原则，因为低温缺血可以降低代谢率，机械停搏可使能量消耗减少90%以上，从而减少细胞损伤。77, 78, 79, 80, 81心脏死亡后的心脏即为DCD供体心脏。
结论
我们的研究表明，在采集时，脑死亡与心脏死亡后的心脏在生物学状态上可能存在显著差异。在心脏死亡后的心脏中，心肌细胞（CM）和成纤维细胞（FB）似乎是炎症和促纤维化反应的主要介质，而内皮细胞（ECs）则表现出强烈的促白细胞招募反应以及TNF-α的表达。巨噬细胞（MO）在心脏死亡后的心脏中表现出强烈的促炎表型，其人类白细胞抗原（HLAs）表达上调。心脏死亡后的心脏还表现出无氧代谢反应和黄嘌呤积累。
致谢
我们衷心感谢供体家属的慷慨与勇气，正是他们的贡献使这项研究成为可能。他们在面对巨大损失时仍选择为研究做出贡献，体现了非凡的同情心。同时，我们也感谢LifeSource（Upper Midwest Organ Procurement Organization）在促进这些捐赠方面所起的关键作用。本研究中使用的所有样本都是在被判定不适合移植后慷慨捐赠用于研究的。我们向这些捐赠者及其家人表示敬意。
