《Advanced Science》：Engineering Approaches to Modify Immunomodulatory Functions of Mesenchymal Stromal Cells (MSCs): Tissue Regeneration and Clinical Application
编辑推荐：
本文系统综述了间充质基质细胞（MSCs）的免疫调节特性及其在治疗免疫相关疾病中的应用前景与临床挑战。文章重点介绍了已进入III/IV期的临床试验（如针对骨关节炎OA、移植物抗宿主病GVHD、克罗恩病的疗法）及全球监管机构批准的MSCs药物（如Cartistem、Ryoncil）。为克服MSCs疗法的局限性（如疗效短暂、异质性大），综述强调了多种前沿工程化策略，包括细胞预处理与基因修饰、生物材料递送系统、MSCs来源的细胞外囊泡（EVs）疗法以及诱导多能干细胞（iPSC）来源MSCs的开发。这些策略旨在增强MSCs的靶向性、存活率和免疫调节功能，为连接基础研究与临床转化提供了重要见解。
1. 引言：MSCs——再生医学的双重潜力之星
间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal/Stem Cells, MSCs）是再生医学领域一颗耀眼的明星。它们不仅具有自我更新和多向分化（成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等）的能力，能够直接补充受损的组织细胞，还拥有强大的免疫调节功能。MSCs能够与多种免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）进行“对话”，通过细胞间直接接触和分泌信号分子（旁分泌作用），抑制过度活化的免疫反应，并将促炎的免疫环境扭转为抗炎、促修复的状态。这种既能“重建”又能“安抚”的双重本领，使MSCs在治疗自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病和组织损伤方面展现出巨大潜力。然而，明星也有烦恼，MSCs的临床应用面临着细胞存活时间短、疗效不一致、靶向性差等挑战。为了克服这些瓶颈，科学家们正在运用各种工程化手段对MSCs进行“升级改造”，以期释放其全部治疗潜能。
2. 临床试验与应用：从希望到现实的漫漫长路
截至2025年9月，在ClinicalTrials.gov上以“间充质干细胞”为关键词可检索到超过1600项研究，其中约40%的II期及以上试验针对免疫炎症相关疾病，如骨关节炎（OA）、移植物抗宿主病（GVHD）、克罗恩病等，这凸显了MSCs在该领域的火热程度。
2.1 骨关节炎治疗的III期结果
骨关节炎是一种以关节软骨退变为特征的慢性疾病。一项在韩国开展的多中心III期试验显示，单次关节腔内注射1亿个自体脂肪来源MSCs，能在6个月内显著改善重度膝OA患者的疼痛和关节功能。然而，影像学检查未发现明显的结构改善。另一项在美国的III期试验则表明，几种细胞疗法（包括同种异体脐带MSCs）在改善疼痛和功能方面，并未显示出优于传统皮质类固醇注射的显著优势。尽管如此，韩国批准的药物Cartistem（脐带血来源MSCs）的长期随访数据显示了持久的疗效，为其应用注入了信心。
2.2 移植物抗宿主病治疗的突破
GVHD是造血干细胞移植后的一种致命并发症。中国的III期试验表明，在标准疗法基础上加用骨髓来源MSCs，能显著提高激素难治性急性GVHD患者的治疗反应率。2024年底，美国FDA正式批准了首个MSCs药物Ryoncil（Remestemcel-L），用于治疗儿童类固醇难治性急性GVHD，这标志着MSCs疗法的一个重要里程碑。此前，该药已在加拿大、日本等国获批（在日本商品名为Temcell）。
2.3 已获批的MSCs疗法
截至2023年，全球有十余款MSCs相关产品获批，其中六款明确用于免疫炎症疾病。除了上述的Cartistem（OA）和Ryoncil/Temcell（GVHD），还包括韩国的Cupistem（克罗恩病瘘管）、欧盟的Alofisel（复杂肛周瘘）等。这些成功案例为整个领域照亮了前行的道路。
2.4 MSCs临床应用的局限性
尽管前景广阔，但MSCs疗法从实验室走向病床仍面临重重障碍。主要包括：治疗效果不稳定、移植后细胞存活率低、不同供体和制备批次间的异质性、功能发挥高度依赖体内微环境，以及大规模标准化生产的挑战。这些因素导致许多临床试验结果不尽如人意，也解释了为何最终获批的药物仍是凤毛麟角。
3. 当前MSCs工程化策略：为细胞装上“智能导航”和“增强套装”
为了攻克上述难题，科学家们运用生物工程学的智慧，对MSCs进行各种“改造”，旨在提升其战斗力、续航力和精准制导能力。
3.1 细胞预处理与基因修饰
就像运动员赛前需要热身，MSCs在输注前也可以进行“预处理”或“许可”。例如，用炎症因子干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激MSCs，能激活其免疫抑制程序，增强疗效。一氧化碳预处理则可激活细胞自噬，增强其旁分泌功能。基因工程手段更为直接，利用CRISPR-Cas9等技术，可以过表达免疫调节分子（如PD-L1、IL-10），或敲低促炎通路基因，从而定制出具有超强免疫抑制能力的MSCs。
3.2 生物材料介导的递送系统
裸细胞直接注射容易流失。生物材料（如水凝胶、三维支架）可以作为MSCs的“临时住所”和“发射平台”。它们不仅能将细胞锚定在损伤部位，提供机械支撑，还能模拟细胞外基质，改善细胞存活，并可控地释放细胞分泌的营养因子和信号分子，实现长效治疗。
3.3 MSC来源的细胞外囊泡治疗
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）是细胞分泌的纳米级脂质囊泡，携带蛋白质、核酸等活性物质，继承了母细胞的治疗功能。MSC-EVs作为一种“无细胞疗法”，避免了活细胞移植的潜在风险（如致瘤性、肺栓塞），更易于储存和标准化生产，且具有优异的组织穿透能力。目前已有数十项临床试验探索MSC-EVs治疗各种疾病。
3.4 诱导多能干细胞来源的MSCs
MSCs的异质性是个大问题。诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）技术为此提供了解决方案。iPSCs可无限扩增，并能通过定向分化，产生高度均一、功能稳定的MSCs。这为获取大量高质量、可重复的治疗用MSCs提供了理想的细胞来源，有望从根本上解决供体依赖性和批次差异问题。
4. 总结与展望
工程化MSCs代表了再生医学和免疫治疗的一个前沿方向。通过整合预处理、基因编辑、生物材料、EVs疗法及iPSC技术，我们正在将MSCs从一种“天然”的治疗工具，改造为功能增强、靶向精准、疗效持久的“智能”治疗系统。尽管挑战犹存，但随着更多像Ryoncil这样的产品获批，以及工程化策略的不断成熟，MSCs疗法有望在更广泛的炎症性和退行性疾病治疗中发挥关键作用，真正实现从基础科学发现到临床治愈应用的跨越。
