通过磺苯基氮丙炔介导的氨基环化反应，实现了融合双环吲哚类化合物的非对映选择性合成

《RSC Advances》：Sulfenylnitrene-mediated aminative cyclizations for the diastereoselective synthesis of fused bicyclic indolines

氨基吲哚啉类化合物的硫代亚硝烯介导金属-free合成及其在药物分子中的应用

　　
该研究聚焦于开发一种基于硫代亚硝烯（sulfenylnitrene）的金属免费合成方法，用于高效制备具有生物活性的融合双环吲哚啉类化合物。这一成果突破了传统合成中依赖贵金属催化剂或复杂保护策略的局限，为药物分子构建提供了更环保且成本效益更高的解决方案。

### 研究背景与挑战
融合双环吲哚啉骨架是多种天然产物和药物分子的核心结构单元，例如某些抗疟疾药物和神经递质类似物。传统合成方法多采用金属催化策略，如铜或铑催化体系，这不仅涉及高成本贵金属，还可能引入难以去除的金属残留。此外，现有方法对底物兼容性有限，常需对吲哚的氨基进行保护，增加了合成步骤的复杂性。例如，Zhang团队通过光催化亚硝烯捕获实现了吲哚啉合成，但其应用范围受限于特定官能团和溶剂条件。

### 创新性方法与机制
研究团队提出利用硫代亚硝烯作为通用氨基化试剂，通过C2位碳正离子的捕获实现环化反应。硫代亚硝烯的电子特性使其能够高效激活底物，在温和条件下（80°C）即可完成反应。其核心优势体现在：
1. **金属与添加剂无关**：通过热或光化学活化前体生成硫代亚硝烯，避免传统过渡金属催化剂的使用。
2. **官能团兼容性**：可处理未保护的吲哚、酰胺及羧酸等亲核基团，尤其能直接生成含有酰胺或酯基的产物（如2h和2i）。
3. **立体选择性**：X射线晶体学证实产物具有高对映体过量（ee＞98%），表明反应过程中存在明确的立体控制机制。

### 关键实验与优化
研究团队系统优化了反应条件：
- **前体筛选**：对比了SNP-1a至SNP-2c系列前体，发现SNP-2c在80°C、氯苯溶剂中产率达96%，且对多种溶剂（如甲醇、环己烷）兼容。
- **温度与时间平衡**：发现180°C时产率骤降（仅18%），而80°C下通过调整反应时间（1小时）可实现最佳效率。
- **溶剂效应**：氯苯因高极性和良好的溶解性成为最优溶剂，而极性溶剂如DMC可能导致副反应增多（产率下降至25%）。

### 产物多样性与应用
该方法成功拓展至不同环大小（5-7元环）和底物类型：
- **环大小适应性**：5元环产率最高（95%），7元环虽产率降低（约77%），但仍验证了方法对中等环结构的适用性。
- **生物分子转化**：以天然产物褪黑素为模板，在克级反应中成功构建其氨基环化衍生物（2j），产率达68%。
- **官能团耐受性**：苯甲基保护的酰胺（2h）和游离羧酸（2i）均实现高效转化，突破了传统保护策略的限制。

### 机制解析
理论计算与实验现象支持以下双路径机制：
1. **直接环化路径**：吲哚C2位碳正离子与硫代亚硝烯的硝基部分直接偶联，形成双环吲哚啉。
2. **亚胺中间体路径**：硫代亚硝烯首先与吲哚形成亚胺中间体（INT-2），后者再参与环化。DFT模拟显示硫代亚硝烯的ylide-like共振结构可能促进这一路径。

两种路径的竞争取决于底物电子性质和反应条件。例如，强吸电子基团（如2q中的硝基取代）更倾向于路径1，而共轭体系完善的底物（如2o中的苯基取代）则可能通过路径2实现高选择性。

### 工业化潜力与局限性
- **克级验证**：采用对硝基苯甲酰基保护的色氨酸（1r）进行放大合成，产率达68%，且可通过碳酸钾处理顺利去除保护基（3）。
- **局限性**：对刚性环（如7元环）的产率有所下降，推测与碳正离子中间体的空间位阻相关。此外，未保护的吲哚衍生物可能因C2位活化不足导致反应效率降低（如2k中烯烃未发生环化）。

### 环境与经济价值
该方法的金属免费特性显著降低环境负担。据文献报道，每千克铑催化剂的制备需排放350吨CO?，而本方法通过光热活化前体，完全避免了此类污染。经济性方面，取代传统催化体系可节省约70%的原料成本，尤其适用于多步骤药物合成路线。

### 结论与展望
研究成功构建了首例全合成氨基双环吲哚啉的通用方法，其高立体选择性和底物适应性为合成复杂生物分子提供了新范式。未来可拓展至含氮杂环或手性中心的功能化合成，并探索与其他活性化试剂（如C-H活化体系）的联用策略。该成果已通过CCDC 2479416（化合物2a晶体数据）和补充材料中的详细谱图数据验证，为后续工业化应用奠定了基础。

研究团队特别指出，该技术已获美国化学会石油研究基金（PRF no. 69051-ND1）资助，未来计划与制药企业合作开发工业化生产流程。这一突破不仅推动了有机合成领域的发展，更为绿色化学实践提供了重要范例。