一种新型的铂(II)配合物，含有6,6′-双(N-甲基苯并咪唑-2-基)-2,2′-联吡啶结构：合成、表征及其抗癌活性

《Journal of Molecular Structure》：A Novel Platinum(II) Complex Bearing 6,6′-Bis(N-Methylbenzimidazol-2-yl)-2,2′-bipyridine: Synthesis, Characterization, and Anticancer Activity

新合成铂(II)配合物[Pt(L)]Cl?（L为6,6′-bis(N-甲基苯并咪唑-2-yl)-2,2′-联吡啶）经IR、NMR、质谱等表征，单晶X射线证实结构。体外细胞毒性显示对A549、MCF7、MDA等癌细胞IC50值分别为39.79、33.60、32.88 μM，对L929健康细胞IC50为41.85 μM，具有选择性抗癌活性且毒性低于顺铂。

　　

Ismail YILMAZ | Hayrani Eren Bostanc?

土耳其卡拉布克大学工程与自然科学学院化学系，78050 卡拉布克

摘要

合成了一种新的单核阳离子铂(II)配位化合物 [Pt(L)]Cl₂（1），该化合物使用6,6′-bis(N-甲基苯并咪唑-2-基)-2,2′-联吡啶（L）作为配体，该配体具有N₄四齿配位结构。通过FT-IR、1H-NMR、ESI-MS、MALDI TOF-MS和CHN分析对其进行了表征。配体（L）的结构也通过单晶X射线衍射确定了。研究了化合物1的抗癌特性。使用MTT测定法评估了化合物1对L929（健康成纤维细胞）、A549（肺癌细胞）、MCF7（乳腺癌细胞）和MDA（乳腺癌细胞）系在24小时暴露后的体外细胞毒性。所得IC??值分别为41.85 ± 3.59 μM（L929）、39.79 ± 1.52 μM（A549）、33.60 ± 10.77 μM（MCF7）和32.88 ± 0.48 μM（MDA）。与顺铂相比，化合物1在各种癌细胞系中表现出中等但一致的细胞毒性，并对健康成纤维细胞具有部分选择性。数据表明，化合物1可能是一种平衡的先导结构，在保持有限毒性的同时表现出可测量的抗癌活性，这值得进一步研究其作用机制。

引言

自从发现顺铂以来，开发具有更少副作用的更有效的铂(II)基抗癌剂已成为研究的重要焦点[1]。由于基于铂的复合物被广泛用作有效的抗癌剂，因此投入了大量研究努力来开发具有更好疗效和减少副作用的新铂(II)化合物。四齿氮供体配体能够形成高度稳定的平面四方Pt(II)复合物，这可以提高结构刚性、降低配体交换率并调节生物活性。特别是含有苯并咪唑的配体表现出有利的电子和配位特性，并在配位复合物中显示出良好的抗癌潜力。将N-甲基取代基引入苯并咪唑环可以显著影响配体的电子和空间特性。N-甲基化增强了供电子能力并增加了配体的亲脂性，从而可能提高金属复合物的膜渗透性和细胞内积累。此外，四齿N4配体能够产生强烈的螯合作用，在生理条件下形成高度稳定的平面四方Pt(II)复合物，降低配体解离率并增强动力学稳定性。这些特性对于开发具有改进药理特性的基于铂的抗癌剂特别有利。在这方面，我们也进行了类似的研究，旨在设计和合成具有潜在抗癌活性的新型铂(II)和钯(II)复合物[[2], [3], [4]]。在我们之前的研究中，我们报道了一种结构相似的铂(II)复合物，它使用6,6′-bis(N-H-苯并咪唑-2-基)-2,2′-联吡啶配体，通过不同的机制（包括凋亡和坏死）对多种癌细胞系表现出强抗癌活性。与顺铂相比，这种复合物在较低剂量下有效，对健康细胞的毒性较低，因此被认为是开发新化疗药物的有希望的候选物[2]。此外，相同配体的阳离子Pd(II)复合物 [Pd(L)]Cl₂·H₂O 通过选择性诱导结肠癌和三阴性乳腺癌细胞的线粒体凋亡而表现出剂量依赖性的细胞毒性，表明其作为抗癌剂的潜力[3]。使用这种配体获得的Cu(II)复合物也表现出单核中性结构，其中铜(II)中心采用五配位的扭曲四面体几何构型，由配体中的四个氮原子和顶部的一个水分子的氧原子配位[5]。

在本研究中，我们旨在合成并表征一种含有N-甲基苯并咪唑单元的四齿N4供体配体的新型单核铂(II)复合物。N-甲基取代预计会影响配体的电子特性、配位强度和亲脂性，进而影响生物活性和细胞摄取。此外，通过N-甲基取代对配体结构的修饰可能会影响配位强度、金属中心的电子分布和生物活性。这样的修饰可以改变细胞摄取、靶点相互作用和细胞毒性机制。因此，合成和评估含有修饰的四齿苯并咪唑配体的铂(II)复合物对于理解结构-活性关系以及识别有前途的抗癌药物先导化合物非常重要。据我们所知，这是第一份描述含有这种特定N-甲基取代四齿配体的铂(II)复合物的合成和抗癌评估的报告。

材料与仪器

所有化学品均从商业供应商处购买，未经进一步纯化直接使用。化合物使用FT-IR（Nicolet iS5，Thermo Scientific）结合衰减全反射（ATR）技术（iD7，Thermo Scientific）进行分析。配体的1H NMR光谱是在Agilent Technologies 600 MHz光谱仪上使用DMSO-D₆溶剂记录的。配体的MS分析是在Thermo Scientific TSQ Quantum Access MAX三重四极杆质谱仪上进行的。

结果与讨论

配体（L），即6,6′-bis(N-甲基苯并咪唑-2-基)-2,2′-联吡啶，按照文献方法[6]合成。[Pt(L)]Cl₂是通过Pt(COD)Cl₂与配体在DMF中的反应获得的，如方案1所示。

结论

在本研究中，成功合成并表征了一种新的单核阳离子铂(II)复合物 [Pt(L)]Cl?，该复合物含有N₄四齿配体6,6′-bis(N-甲基苯并咪唑-2-基)-2,2′-联吡啶。单晶X射线衍射证实了配体的结构。在m/z 611.60处观察到的分子离子峰对应于[PtL]⁺，证实了铂与四齿配体的配位。细胞毒性测定表明...

CRediT作者贡献声明

Ismail YILMAZ：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，方法学，研究，形式分析。Hayrani Eren Bostanc?：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，方法学，研究。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢土耳其锡诺普大学的科学技术研究应用与研究中心提供的Bruker D8 QUEST衍射仪。