综述：儿童和青少年结核病研究原则与优先事项：国际共识声明

《The Lancet Child & Adolescent Health》：Tuberculosis research principles and priorities in children and adolescents: an international consensus statement

结核病在儿童青少年中负担重且漏诊率高，导致95%以上相关死亡。世卫组织通过德尔菲法确定8项研究原则和21项优先级，聚焦诊断优化、短程安全治疗及结核性脑膜炎研究，以应对缩减的结核病研究资金，提升临床与公共卫生效益。

　　

Moorine P Sekadde | Silvia S Chiang | Annemieke Brands | Martina Casenghi | Chishala Chabala | Stephen M Graham | Tiziana Masini | James A Seddon | Sabine E Verkuijl | Kerri Viney | Ben J Marais

乌干达坎帕拉国家结核病和麻风病项目

摘要

每年，约有190万儿童（0-9岁）和青少年（10-19岁）患上结核病。结核病是5岁以下儿童死亡的主要原因之一。导致儿童和青少年结核病相关死亡的主要原因是未能及时发现并治疗该疾病；超过95%的结核病死亡病例发生在从未开始接受治疗的儿童中。为了增加结核病研究的数量和质量，从而加强临床护理和公共卫生实践，世界卫生组织（WHO）的儿童和青少年结核病工作组及其秘书处领导了一个改进的德尔菲共识过程，以确定结核病护理各个阶段的核心研究原则和优先事项。一个由11名成员组成的写作小组起草了一份初步的原则和优先事项清单，这些原则和优先事项在后续的德尔菲轮次中由共识小组的成员进行了排序。未达到共识标准的原则和优先事项根据共识小组的书面反馈以及其他成员在2024年年度会议上的意见进行了修改。经过两轮德尔菲讨论，最终确定了8项研究原则和21项研究优先事项。这些研究优先事项在转化为实际干预措施方面具有巨大潜力，尤其是在诊断、缩短治疗疗程和结核性脑膜炎方面。鉴于结核病研究资金近期减少，这些原则和优先事项将有助于将研究重点放在能够最大化临床和公共卫生效果的方向上。

引言

2024年，估计有84.3万名儿童（0-9岁）和106.5万名青少年（10-19岁）患上了结核病（附录第6-7页）。¹儿童和青少年有独特的需要和脆弱性。2岁以下的儿童从结核分枝杆菌感染发展为严重结核病的风险最高。²这种风险在儿童后期有所降低，但在青春期急剧上升，且疾病表现更接近成人类型。³全球范围内，尽管儿童和青少年仅占结核病新发病例的11%，但他们占了所有结核病死亡病例的约14%，并且治疗效果良好：对于敏感结核病，治愈率为92%；对于多重耐药或利福平耐药结核病，治愈率为80%。^{1, 4}

导致儿童和青少年结核病相关死亡的主要原因是无法及时发现和治疗该疾病；超过95%的结核病死亡病例发生在从未开始接受治疗的儿童中，几乎总是由于未能被诊断出来。⁵对于15-19岁的青少年来说，结核病的诊断相对容易一些，因为可以更容易获取呼吸道样本，且结核分枝杆菌也更容易检测到。尽管如此，结核病仍是青少年死亡的主要原因之一⁶，这与他们所需的服务模式不匹配有关，这从其他年龄组的随访率较低中可以看出。^{7, 8, 9}

加强研究和创新是世界卫生组织终结结核病战略的关键组成部分^{10, 11}，但针对儿童和青少年的研究资金不足。2005年至2023年的研究资金数据显示，用于儿童和青少年结核病研究的总资金占比不到10%。¹²大多数新的结核病诊断方法都是为成人开发的，并在成人中进行了测试；而在儿童和青少年中的评估往往被推迟，甚至可能根本不会进行。¹³同样，针对儿童和青少年的结核病治疗试验也远远落后于成人研究，导致成人和新药获批之间的平均间隔时间为10年（范围8-13年）。¹⁴2025年的一项关于肺结核患者呼吸系统后遗症的系统评价发现，在符合筛选标准的119项研究中，只有5项（4%）提供了针对儿童或青少年的具体数据。¹⁵

关键信息

• 鉴于当前儿童和青少年结核病发病率和死亡率的状况，以及用于满足他们需求的资源日益减少，儿童和青少年结核病工作组领导了一个国际共识过程，以确定指导未来结核病研究重点和投资的关键原则和优先事项。
• 原则被定义为应激励和指导结核病研究的基本事实和假设。从共识过程中确定的八项原则强调了以下方面的需求：增加对更好的结核病检测、治疗和预防工具的研发投资；开展实施研究以促进创新采纳和普及；以及关注减少结核病相关残疾和功能障碍的问题。
• 优先事项被定义为结核病护理过程中被认为最重要或最紧迫的具体知识空白。关键研究优先事项包括结核病筛查和诊断、需要更短且更安全的治疗方案（无论是预防还是治疗），以及特别关注最具破坏性的结核性脑膜炎。
• 专家小组的多样性和代表性，以及纳入有实际经验的人士，确保了在高结核病发病率但资源匮乏的环境中考虑到了患者的观点和挑战。

儿童和青少年在结核病研究中的历史性忽视源于多种因素。首先，由于儿童通常传染性较低，且在社区中对结核分枝杆菌的传播贡献较小，因此在结核病控制工作中往往被忽视。然而，青少年往往会发展成具有传染性的成人型结核病，同时他们有独特的医疗需求，需要相应的服务来满足。¹⁶其次，许多研究将结核分枝杆菌的微生物学确认作为纳入标准，但由于样本采集困难以及现有诊断测试对少菌量病例的敏感性较低，这导致大多数儿童被排除在外。¹⁷此外，还涉及到未成年人知情同意的法律复杂性，以及认为儿童和青少年是需要保护的脆弱群体的观点。许多伦理委员会缺乏指导负责任儿科研究的专业知识，研究人员也不愿意承担招募未成年人的额外责任。然而，实际上，排除儿童导致的数据缺失反而会对政策和管理造成更大的危害。¹⁸

为了增加结核病研究的数量和质量，从而改善儿童和青少年的临床护理并加强相关公共卫生实践，儿童和青少年结核病工作组旨在就关键研究原则和优先事项达成国际共识，以指导未来的研究重点和投资。鉴于结核病护理和研究资金的减少，有限的资源需要集中在最紧迫和最具影响力的领域。这一共识过程与终结儿童和青少年结核病路线图一致，该路线图指出，针对儿童和青少年的结核病研究是解决结核病预防和护理方面持续存在的差距所需的十项关键行动之一。⁴这一共识过程还建立在之前发布的研究优先事项基础上，其中许多优先事项采用的方法不够严谨。^{4, 13, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25}

参与者

这一共识过程采用了改进的德尔菲方法，共有三组参与者。²⁶首先，11位国际儿童和青少年结核病专家（列为共同作者）组成了写作小组。该小组包括来自WHO艾滋病、结核病、肝炎和性传播感染部门的员工，他们同时担任儿童和青少年结核病工作组的秘书处（该工作组约有500名成员）及其核心团队的成员。²⁷

结果

经过两轮德尔菲讨论后达成了共识（见图2）。第一轮讨论始于2024年10月25日，结束于11月8日；2024年11月11日举行了儿童和青少年结核病工作组混合会议，期间收集了更多反馈。第二轮德尔菲讨论始于2025年3月10日，结束于4月15日。

在第一轮德尔菲讨论中，11名写作小组成员和51名受邀成员中的45人（88%）参与了讨论。

讨论

共识过程确定了一套全面而集中的关键研究原则和优先事项。这些高优先级的研究事项解决了重要的问题，并具有转化为实际干预措施的巨大潜力，从而减少儿童和青少年的结核病相关发病率和死亡率。鉴于结核病研究资金近期减少，有限的资源应集中在最有可能产生显著效果的领域。

利益声明

我们声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢WHO艾滋病、结核病、肝炎和性传播感染部门的Mathieu Bastard提供的地图数据。本工作未获得任何资助。秘书处支持来自WHO艾滋病、结核病、肝炎和性传播感染部门。作者仅对本文表达的观点负责，这些观点不一定代表他们所属机构的观点、决定或政策。