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本综述聚焦CAR-T细胞治疗中一个关键但存在争议的议题：内源性T细胞受体(TCR)的作用。研究人员系统探讨了TCR是CAR功能发挥的阻碍者还是协作者，通过对比CAR与TCR在信号、结构、功能上的异同，评估了敲除TCR以开发通用型(“off-the-shelf”)CAR-T疗法的利弊，以及保留并利用TCR增强CAR-T持久性与功能的新策略，为优化下一代CAR-T疗法提供了重要的决策依据。
在对抗癌症的战争中，嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T）疗法无疑是一颗耀眼的明星，特别是在血液肿瘤治疗中已取得革命性成功。然而，这颗明星的光芒背后，仍有许多阴影亟待照亮：治疗响应因人而异、癌细胞会通过抗原逃逸“金蝉脱壳”、CAR-T细胞在体内难以长期“驻守”（即持久性不足），以及高达数百万的天价治疗费用，都成为其走向更广泛应用，尤其是攻克实体瘤的“拦路虎”。在这些挑战中，一个看似基础却充满争议的科学问题浮出水面：在给T细胞装上CAR这把“新武器”的同时，我们该如何对待它自带的、陪伴终生的“原生武器库”——内源性T细胞受体（T cell receptor, TCR）？是像改装赛车时卸掉不必要的零件一样，将TCR敲除以求简洁和安全，还是应该保留并巧妙利用这套历经亿万年进化、精密无比的“原装系统”，来增强新武器的威力与续航？这篇发表在《Cancer Gene Therapy》上的综述文章，就像一位经验丰富的战术分析师，深入剖析了“CAR-T细胞治疗中的TCR：是利用还是淘汰？”这一核心命题，为这场关于细胞改造的“军备竞赛”提供了关键的决策参考。
为了系统回答上述问题，研究人员并未进行新的湿实验，而是对领域内的大量现有研究进行了深入的文献综述与分析。他们比较了CAR与TCR在结构、信号传导、抗原敏感性等方面的异同；评估了支持敲除TCR以开发通用型（“off-the-shelf”）疗法的证据，以及支持保留并利用TCR以增强CAR-T细胞持久性与功能的数据；并探讨了包括双CAR、双TCR系统在内的多种组合策略的潜力。
关键研究技术与方法
本研究为综述性文章，其结论基于对已发表文献的全面梳理与分析。文中引用的关键证据来源于多种临床前与临床研究技术，主要包括：1. 基因编辑技术：如CRISPR-Cas9、TALENs、锌指核酸酶（ZFNs）用于敲除TCR基因（如TRAC）或将CAR基因定点整合至TRAC位点。2. 细胞工程与功能分析：通过逆转录病毒或慢病毒转导构建CAR-T细胞，并使用流式细胞术、细胞毒性 assay、细胞因子检测评估其功能。3. 体内外模型：利用小鼠肿瘤模型（如血液瘤和实体瘤模型）评估CAR-T的疗效、持久性与安全性。4. 临床研究：分析了多项使用TCR敲除或TCR特异性CAR-T细胞的I/II期临床试验数据，涉及患者队列来自复发/难治性B细胞恶性肿瘤（如B-ALL， B-NHL）等。5. 信号与结构生物学研究：采用磷酸化蛋白质组学、免疫共沉淀、结构解析等方法，比较CAR与TCR信号通路的差异。
研究结果
TCR与CAR信号的比较
研究人员首先对比了TCR与CAR的“工作原理”。TCR信号始于其与肽-MHC复合物的结合，通过CD3链上的ITAMs（免疫受体酪氨酸激活基序）募集Zap70等激酶，引发一系列复杂的下游级联反应，最终激活转录因子。而CAR将抗原识别（通常为scFv）和信号域（CD3ζ加一个共刺激域如CD28或4-1BB）集成在一个分子内。关键差异在于：CAR对抗原的敏感性比TCR低数个数量级；CAR信号中关键接头蛋白LAT的磷酸化较弱甚至不依赖LAT；CAR仅包含3个ITAMs，而TCR-CD3复合物有10个。这些差异可能导致CAR信号效率较低，但同时也可能引发更持续性的激活。研究还发现，CAR与TCR通常不会相互招募到免疫突触中，但在两者同时被其各自抗原激活时，可以产生协同作用，即“AND”门控逻辑。
双CAR与双TCR：多多益善？
为了应对实体瘤治疗中的挑战，表达两个CAR（双CAR）的T细胞被设计出来，旨在提高肿瘤靶向特异性、防止抗原逃逸。研究表明，将CD3ζ和共刺激信号（如CD28和4-1BB）拆分到两个CAR上反式激活，可以优化T细胞代谢适应性，增强体内持久性和杀伤力。另一方面，天然存在的表达两个功能性TCR（双TCR）的T细胞在抗肿瘤免疫中显示出优势。单细胞分析揭示，双TCR T细胞在肿瘤中浸润更多，表现出更迁移、更抗肿瘤的表型（如CXCL13+）。这可能是因为每个TCR的亲和力降低，避免了过度激活导致的耗竭。
支持淘汰CAR-T细胞TCR的论据
淘汰TCR最主要的动力是开发通用型CAR-T疗法。通过基因编辑敲除TCRα链（如TRAC基因），可以极大降低异体T细胞输注引起的移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease, GvHD）风险，从而使用健康供者的T细胞进行规模化、“现货”生产，降低成本并解决患者T细胞质量不佳的问题。此外，将CAR基因通过CRISPR-Cas9等技术定点整合到TRAC位点，不仅能敲除内源性TCR，还能让CAR的表达受到更生理性的调控，从而减少CAR的“本底信号”（tonic signaling），延缓T细胞耗竭，并倾向于维持记忆性表型。多项早期临床试验（如使用TALEN或CRISPR敲除TRAC和CD52的UCART19）表明，这类通用型CAR-T在B-ALL患者中可诱导分子学缓解，且安全性可控。然而，一个普遍观察到的局限是CAR-T细胞在体内的持久性往往不足，通常在输注后28天内就在外周血中检测不到了。
支持保留CAR-T细胞TCR的论据
CAR-T细胞的持久性是预测患者长期缓解和无复发生存的关键因素。有证据表明，内源性TCR对于T细胞的稳态维持和长期存活至关重要。在小鼠模型中，与TCR野生型CAR-T相比，TCR敲除的CAR-T虽然短期抗肿瘤效果相当，但体内持久性显著缩短，导致肿瘤控制时间有限。更令人深思的是，在一些设计为敲除TCR的临床试验中，输注产品中残存的少量TCR阳性CAR-T细胞在体内反而出现了优势扩增，并构成了长期循环CAR-T细胞的主要部分，这强烈暗示了TCR在维持CAR-T细胞池方面的作用。此外，TCR可以被用作一个强大的“外挂引擎”。通过给CAR-T细胞配备一个针对病毒抗原（如CMV、EBV）或肿瘤相关抗原（如gp100）的TCR，随后用相应的疫苗（如病毒肽段、溶瘤病毒）进行加强免疫，可以特异性驱动CAR-T细胞在体内大量扩增和再激活，从而增强其抗肿瘤效力。研究表明，这种“疫苗加强”策略能改善CAR-T细胞对实体瘤的浸润和杀伤，甚至在靶抗原丢失的情况下，通过引发“表位扩散”而实现持久的肿瘤控制。
结论与讨论
本综述的核心结论是，在CAR-T细胞治疗中，关于内源性TCR是“利用”还是“淘汰”的争论远未结束，两者各有其坚实的理论和实践依据。淘汰TCR通向的是一条“通用化”和“标准化”的道路，在降低成本、提高可及性、利用健康供者细胞以及通过TRAC整合优化CAR表达调控方面具有巨大吸引力。然而，这条道路目前面临的主要障碍是CAR-T细胞持久性可能受限。反之，保留TCR则紧握“持久性”和“可再激活性”这两张王牌，内源性TCR不仅是维持细胞长期存活的重要因子，更是一个可以通过疫苗接种等方式进行精准操控、从而增强CAR-T功能与扩增的强力杠杆。
其重要意义在于，这篇综述清晰地勾勒出了下一代CAR-T疗法发展的一个关键分水岭。它提示研究者，可能并不存在一个“放之四海而皆准”的答案。未来的决策很可能需要“因病制宜”、“因靶点制宜”。例如，对于需要快速起效、作为“移植桥梁”的血液肿瘤治疗，持久性要求相对较低的通用型TCR敲除CAR-T或许是更经济高效的选择；而对于需要长期免疫监视、对抗异质性强的实体瘤，保留并利用TCR以维持持久性和提供后续加强干预的能力，可能更具战略价值。因此，深入研究CAR与TCR之间复杂的相互作用，开发能智能整合或切换这两种受体功能的下一代工程化T细胞，将是推动细胞免疫治疗走向更深、更广领域的关键所在。
