SARS-CoV-2的非刺突结构蛋白会操控黏膜上皮细胞的命运

《Cell Death & Disease》：SARS-CoV-2 nonspike structural proteins hijack mucosa epithelial cell fate

COVID-19患者多器官出现上皮细胞去分化、微核形成等损伤，病毒非spike蛋白（尤其是包膜蛋白）通过激活calponin 2（CNN2）影响GLIS2调控的细胞分层程序，导致凋亡和修复障碍。抑制CNN2可改善损伤。

　　

摘要

COVID-19患者常出现严重上皮损伤，如组织溃疡和侵蚀，同时多个器官的组织修复功能也受到破坏。肺泡[1, 2]、胃肠道[3, 4]、鼻腔[5]和口腔[6, 7]的黏膜是SARS-CoV-2病毒的主要攻击目标。受感染的上皮细胞会引发异常的免疫反应，进一步损害组织和器官[8,9,10]。越来越多的证据表明，SARS-CoV-2病毒可以直接损伤上皮细胞和成纤维细胞[11,12,13]。我们发现，在出现任何病理特征之前，COVID-19患者的黏膜上皮细胞就已经发生了去分化现象。SARS-CoV-2的非刺突结构蛋白（尤其是包膜蛋白）能够迅速诱导上皮细胞去分化、微核形成、细胞周期在G1期停滞以及细胞凋亡。该蛋白还会严重影响前体细胞的分层过程。通过机制分析，我们发现一种名为calponin 2 (CNN2)的分子是非刺突结构蛋白的下游效应因子。此外，COVID-19患者上皮细胞中的CNN2水平升高。下调CNN2表达可以抑制上皮细胞凋亡并促进细胞分化。CNN2的表达受到GLIS2的负调控，而GLIS2是一种与上皮细胞纤毛运动障碍相关的转录因子。因此，我们认为SARS-CoV-2通过一种新的“双重劫持”机制来破坏黏膜上皮的完整性：一方面诱导细胞去分化，另一方面破坏细胞分层结构。我们提出将CNN2作为治疗COVID-19的新靶点。