综述：用于精准递送多组分传统中药的金属有机框架：整合刺激响应机制、色谱定量技术以及基于中医理论的创新

《Microchemical Journal》：Metal-organic frameworks for precision delivery of multi-component traditional Chinese medicines: Integrating stimuli-responsive mechanisms, chromatographic quantitation, and TCM theory-driven innovation

传统中药因多组分协同作用治疗复杂疾病潜力显著，但受限于药物递送系统（DDS）在成分兼容性、同步释放及生物利用度上的不足。金属有机框架（MOFs）凭借可调孔径、高比表面积及刺激响应性降解特性，为中药精准递送提供了创新平台。本文系统综述MOFs在中药递送中的应用，涵盖响应性设计、多组分共载优化、HPLC/LC-MS定量评估、生物相容性及临床转化挑战，强调MOFs在提升中药生物利用度、实现多靶点协同释放及克服生物屏障中的关键作用。

　　

姜颖|邢宇彤|李泽毅|廖琼珍|杨璐|李翔|司天添

山东中医药大学，济南250355，中国

摘要

传统中医（TCM）在治疗复杂疾病方面展现出巨大潜力，这得益于其“多组分、多靶点”相互作用的协同效应。然而，其临床应用受到药物输送系统（DDS）固有局限性的制约，包括亲脂性和亲水性成分之间的兼容性差、释放时间不同步以及生物利用度低等问题。金属有机框架（MOFs）由于其可调的孔径、超高的比表面积和响应刺激的降解特性，为精准的中药输送提供了理想平台。本文系统回顾了MOFs在中药输送中的创新应用，重点探讨了以下方面：（1）响应性MOFs的设计；（2）用于共负载多种中药成分的MOFs结构优化；（3）利用HPLC和LC-MS对药物负载效率和释放动力学进行定量评估；（4）生物相容性MOFs的筛选机制和合成方法优化。此外，还讨论了临床转化中的挑战，强调了MOFs在提高中药成分生物利用度和克服生物学屏障方面的巨大潜力。

引言

传统中药（TCMs），尤其是复合配方，由于其多组分、多靶点的协同作用，在治疗复杂疾病方面非常有效。例如，丹参-黄芪以1:3的比例使用丹参酮IIA和黄芪苷IV治疗肝癌。然而，药物输送系统（DDS）的固有局限性限制了其临床应用。中药成分之间的物理化学异质性使得共配制和同步释放变得复杂。传统的DDS无法调节释放动力学，导致释放时间不同步，从而破坏了协同效应，违背了“君-臣-佐-使”的原则。中药中的亲脂性成分吸收率低，而亲水性成分缺乏组织特异性，导致生物利用度和靶向性差。因此，需要能够实现协同封装和定时释放的输送平台来保持药效协同性。

为了解决这些问题，人们探索了脂质体、外泌体和基于石墨烯的材料等纳米载体用于中药输送。然而，这些平台存在固有的局限性，限制了它们在中药多组分应用中的适用性：脂质体采用分室双层结构，缺乏有序的孔结构，限制了总负载能力并限制了对多组分整合的结构控制[1]；外泌体的药物负载能力低（<5 wt%），生产成本高，不适合大规模中药配方[2]；基于石墨烯的材料具有高免疫原性和潜在的细胞毒性，这与中药治疗的长期安全性要求相矛盾[3]。这些局限性凸显了需要一种结构多样化的载体平台，既能解决组分兼容性问题，又能实现同步释放和靶向输送——这是中药精准输送的关键要求。

金属有机框架（MOFs）是由金属离子或团簇与有机连接剂协调组成的结晶多孔材料。它们的网状化学结构允许精确控制孔结构和表面功能，从而设计出结构明确的药物载体[4]、[5]。这种结构可调性支持共封装具有不同物理化学性质的中药成分，保持必要的宿主-客体相互作用，并允许在合成后进行修饰以调整局部化学环境[6]、[7]、[8]。MOFs还表现出响应刺激的行为，包括pH值和氧化还原触发的降解，这使得在病理微环境中实现可控解体和定时释放成为可能[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。这些特性符合中药多组分的要求，其中稳定的组分比例和同步释放对于治疗协同性至关重要。它们的高表面积和可访问的配位位点进一步提供了引入靶向配体或成像剂的多样化接口，从而提高生物利用度并实现潜在的诊疗应用[15]、[16]。尽管有这些优势，但仍存在重大挑战。中药多组分配方本质上较为复杂，涉及异质化学结构、广泛的分子量分布和复杂的组分间相互作用[7]、[17]、[18]。这些特性使得系统评估变得困难，目前用于评估中药-MOF系统中负载行为、释放协调性和结构稳定性的定量方法仍然不足[19]。对于多种成分如何与MOFs相互作用的机制理解也有限，阻碍了合理设计和可重复性[20]。此外，金属离子的长期命运、MOFs的体内降解和代谢途径以及其合成的可扩展性和批次一致性也需要进一步深入研究[19]、[21]、[22]。这些未解决的问题继续限制了基于MOF的平台的临床转化潜力。

本综述探讨了MOFs在中药精准输送中的应用，重点关注技术创新和定量评估（图形摘要）。主要内容包括：（1）MOFs的结构优势及其对中药兼容性的药物负载机制；（2）响应刺激的MOF设计（pH值、酶、光等）及其释放数据；（3）通过仿生修饰和屏障穿透提高中药生物利用度的策略；（4）中药-MOFs的生物相容性分析，包括毒性和优化；（5）MOFs在中药多组分输送和联合疗法中的应用；（6）临床转化挑战（如可扩展性）及其解决方案（如微波合成）。将材料科学与中药需求相结合，本综述为基于MOF的输送系统提供了设计框架，并鼓励跨学科努力，以现代化中药并扩展其临床应用。

部分摘录

MOF工程DDS的核心优势和设计原则

MOFs具有独特的结构和化学性质，使其成为DDS设计的理想选择。本节重点介绍它们的核心优势、药物负载机制和响应刺激的分子工程，并与传统载体进行定量比较。

靶向输送和穿透生物屏障的前沿策略

为了实现有效的体内药物输送，基于MOF的DDS必须克服包括网状内皮系统（RES）清除、组织渗透和血脑屏障（BBB）在内的生物屏障。本节重点讨论仿生工程、穿透屏障的技术及其与响应刺激机制的协同作用。

生物相容性和长期毒性评估

生物相容性是基于MOF的DDS临床转化的前提。本节讨论MOFs的毒性机制、评估方法和优化策略，填补了现有综述中的关键空白。

多模式协同治疗和系统整合

MOFs能够整合多种治疗模式（化疗、光疗、免疫疗法、基因疗法）和诊断功能，克服了单一治疗的局限性。本节重点讨论协同机制和临床前证据。

临床转化挑战及解决方案

尽管取得了显著进展，基于MOF的DDS在临床转化方面仍面临多个障碍。本节系统讨论了这些挑战及其潜在解决方案，符合该期刊对转化研究的关注重点。

多组分MOF-中药系统中的色谱定量挑战

由于比例保持对于中药配方的完整性至关重要，色谱定量成为结构验证工具而非常规分析步骤。药物负载能力和释放行为决定了MOF结构设计与药效性能之间的功能接口。色谱分析提供了对孔介导的扩散、界面稳定性和组分同步性的定量解析。

结论与展望

本综述系统总结了金属有机框架（MOFs）在传统中药（TCM）精准输送中的应用，重点探讨了MOFs的结构和化学性质如何克服中药输送系统的局限性：可调的孔隙率解决了多种组分之间的兼容性问题，实现了多种中药成分的共负载。响应刺激的特性实现了靶向释放，减少了脱靶效应。仿生修饰增强了...

CRediT作者贡献声明

姜颖：撰写——原始草稿、方法学、研究、数据分析。邢宇彤：软件、方法学、研究。李泽毅：软件、数据分析。廖琼珍：资源获取、研究、数据分析。杨璐：资源获取、研究、数据分析。李翔：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理。司天添：撰写——审稿与编辑、原始草稿撰写、监督。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82304886）和山东省自然科学基金（编号：ZR2023QH210）的支持，同时也得到了山东省泰山学者基金（编号：tsqn202306189）的支持。