《Microbial Biotechnology》：Relationship Between Gut Microbiota and Cancer Neuro-Immunity
在肿瘤发生和发展的复杂舞台上，肠道微生物组、神经系统和免疫系统构成了一个精密的“三方对话”网络。这篇综述深入剖析了它们之间错综复杂的相互作用，揭示了肠道菌群如何作为上游调控者，通过不同的神经通路深刻影响肿瘤免疫微环境和疾病进程。
1 引言
人体肠道内栖息着庞大而多样的微生物群落，它们与宿主长期共生，形成了人体内最大、最复杂的生态系统。研究表明，肠道菌群失调与肿瘤发生密切相关，可通过慢性炎症等机制促进癌变；而肿瘤细胞的增殖与代谢也会损伤肠黏膜屏障，改变肠道微环境，从而反作用于菌群的组成和功能。更重要的是，肠道菌群与癌症神经免疫之间存在双向互动与相互影响。菌群可以通过调节中枢神经系统、自主神经系统和感觉神经系统的功能来调控免疫系统，进而影响肿瘤进展；反之，癌症神经免疫状态的改变也能影响肠道菌群的组成与功能。理解这一动态调控网络，对于揭示肿瘤进展机制和开发新型治疗策略具有重要意义。
2 肠道微生物通过神经系统与肿瘤免疫的相互作用
越来越多的证据表明，肠道菌群失调不仅仅是代谢或免疫异常的伴随现象，它还可能通过协调调控神经和免疫系统，参与肿瘤的发生、进展和治疗反应。
2.1 中枢神经系统
中枢神经系统是整合外界刺激与体内环境信号、协调神经、内分泌及免疫反应的核心枢纽。肠道菌群通过生物钟相关下丘脑核团、肠-脑轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴等中枢神经系统调节通路，在维持免疫稳态及多种癌症的发生发展中发挥关键作用。
2.1.1 下丘脑核团
作为连接神经、内分泌和自主神经系统的关键枢纽，下丘脑整合来自外周代谢状态、免疫信号和肠道菌群的信息，并通过选择性激活或抑制其功能核团来调节生物节律、能量代谢和应激反应等过程，从而在肿瘤相关免疫重塑和肿瘤微环境形成中扮演中心角色。
例如，位于下丘脑的视交叉上核是人体生物节律的主时钟，可通过调节DNA损伤、细胞凋亡、细胞周期和衰老等影响癌症进展。研究表明，在结直肠癌小鼠模型中，生物节律功能障碍通过影响肠道菌群及其衍生代谢物牛磺胆酸，促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的表观遗传糖酵解，诱导肺MDSCs和功能失调的CD8+T细胞积累，最终促进结直肠癌的肺转移。此外，肠道菌群还能调节褪黑素的合成，而SCN驱动松果体通过GABA神经元通路节律性释放褪黑素。褪黑素可以增加效应T细胞数量，减少调节性T细胞（Tregs）并抑制肿瘤进展。
除了生物节律调节，下丘脑弓状核中的前阿黑皮素神经元与外侧下丘脑区域形成网络，通过协调室旁核、腹内侧核和背内侧核的信号控制能量代谢，从而促进肿瘤发展。肠道菌群可以通过与肠内分泌细胞的相互作用间接与中枢神经系统通讯，促进食欲调节激素的分泌。微生物代谢物包括短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚，可影响肠上皮细胞中胆囊收缩素、肽YY和胰高血糖素样肽-1等肠道来源的饱腹激素的分泌。这些激素可以激活迷走神经和脊髓的肠道源性信号，随后在孤束核进行整合，进而诱导下丘脑弓状核中的食欲素信号。食欲素信号激活可诱导胰腺癌细胞凋亡。
2.1.2 HPA轴
研究表明，HPA轴功能与肠道菌群密切耦合，菌群失调可通过色氨酸-犬尿氨酸通路、炎性细胞因子释放以及微生物代谢物跨血脑屏障转移等途径影响中枢神经炎症和应激反应。中枢神经系统可以通过肠-脑轴和HPA轴整合来自肠道菌群、免疫系统和肿瘤微环境的信号，并将这些信息转化为调节肿瘤免疫监视、炎症状态和代谢稳态的输出。
在抗生素处理的小鼠大脑中，观察到海马体中脑源性神经营养因子表达降低和NF-κB激活，导致神经炎症和焦虑样行为，从而放大糖皮质激素介导的免疫抑制效应。慢性应激被广泛认为是多种癌症预后不良的重要风险因素。慢性应激持续激活下丘脑室旁核的神经元，导致HPA轴持续兴奋和糖皮质激素水平升高。
糖皮质激素通过激活糖皮质激素受体，抑制树突状细胞成熟和抗原呈递功能，从而促进肿瘤发生。一方面，糖皮质激素缓解GR介导的Ras信号抑制，激活MAPK级联反应并驱动肿瘤侵袭；另一方面，它们通过上调CDK1、诱导上皮-间质转化和增强干细胞相关通路来加速肿瘤进展。在免疫系统内部，糖皮质激素通过抑制抗肿瘤免疫细胞和促进调节性T细胞和髓源性抑制细胞的扩增，显著损害免疫监视。
2.2 自主神经系统
自主神经系统主要包括交感和副交感神经系统，共同支配内脏功能，协调调节心肌、平滑肌和腺体的活动以维持内稳态。除了通过调节中枢神经系统信息整合间接影响自主神经系统功能外，肠道菌群及其衍生代谢物（如短链脂肪酸）也能直接调节外周神经系统功能，影响免疫反应，诱发炎症甚至癌变。
2.2.1 交感神经系统
交感神经系统分布广泛，几乎支配所有内脏器官，主要介导对应激刺激的适应反应以维持内稳态。肠道菌群失调可驱动异常的慢性应激相关行为并增强交感神经系统张力。在卵巢癌模型中，慢性应激诱导的交感激活促进VEGF、MMP2和MMP9的表达，从而增强血管生成和肿瘤转移潜能。此外，癌症患者常出现慢性应激、癌因性疲乏和睡眠障碍等交感神经系统功能障碍，提示肠道菌群失调可能通过交感神经系统调节肿瘤进展。
肠道菌群及其代谢物，如脂多糖和短链脂肪酸，可以通过游离脂肪酸受体和Toll样受体激活下游信号通路，从而刺激全身广泛分布的受体介导的宿主免疫反应。此外，来自微生物代谢物的营养物质可以影响巨噬细胞的区域特化，并可能作为巨噬细胞功能的重要外源性调节剂，从而影响免疫系统活性及肿瘤的发生和进展。
肠道菌群失调（例如厚壁菌门增加和拟杆菌门减少）可改变代谢谱，其中过量的脂多糖上调N4BP3表达，增强IκBα的K48连接泛素化，激活NF-κB通路，加剧炎症性肠病（IBD）进展，从而增加胃肠道癌变风险。此外，脂多糖可诱导HPA轴过度激活，增加皮质醇和其他糖皮质激素的释放，同时升高交感神经张力，从而促进去甲肾上腺素的释放。去甲肾上腺素通过α/β肾上腺素能受体作用于免疫细胞和肿瘤细胞，是肠道菌群影响远处肿瘤的重要机制。
肠道菌群失调可通过增加交感神经张力来放大神经-免疫调节信号，共同在癌前阶段和肿瘤进展过程中塑造促肿瘤的免疫和炎症微环境，并与癌症患者常见的临床表现（包括慢性应激、癌因性疲乏和睡眠障碍）密切相关。
2.2.2 副交感神经系统
副交感神经系统的分布虽较交感神经系统局限，但它可以通过直接释放神经递质，以及通过控制肠道神经系统分泌乙酰胆碱、5-羟色胺和血管活性肠肽等多种神经递质和神经肽，来调节神经内分泌和免疫系统功能，从而影响肿瘤进展。此外，副交感神经系统可通过介导神经周围浸润，在肿瘤免疫微环境中直接调节肿瘤的生长、侵袭和转移。
肠道菌群是副交感神经系统活动的关键上游调节器。微生物产生的短链脂肪酸可以激活肠嗜铬细胞上的FFAR2/3受体，诱导5-羟色胺释放，从而激活5-HT3受体，进而增强迷走神经传入信号。迷走神经张力升高可促进Treg分化并抑制NK细胞溶细胞活性，赋予肿瘤免疫逃逸优势。临床前研究进一步表明，降低胃副交感神经活动可抑制胃肿瘤发展。在胰腺癌模型中，益生菌（如乳杆菌）通过增加短链脂肪酸水平，可以抑制迷走神经介导的肿瘤神经支配，从而减缓肿瘤进展；相应地，迷走神经切断术可阻断胆碱能信号，抑制胃癌中Hippo通路的激活，并显著阻碍肿瘤生长。
此外，肠道菌群可作用于迷走神经促进乙酰胆碱的释放。乙酰胆碱通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体激活肿瘤细胞中的PI3K-AKT和Wnt信号通路，促进癌细胞增殖和存活。同时，胆碱能信号也通过烟碱型乙酰胆碱受体调节免疫细胞功能。研究表明，乙酰胆碱可以激活巨噬细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体，抑制TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的释放，诱导巨噬细胞M2极化，并促进调节性T细胞的扩增，从而削弱抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长和转移。
在肿瘤微环境中，由肠道菌群调节的副交感信号不仅通过神经递质调节细胞功能，还与受损的肠神经纤维协同介导神经周围浸润。这一过程直接促进肿瘤侵袭和扩散，并作为侵袭性和不良预后的独立预测因子。在结直肠癌中，肿瘤细胞沿着浸润的神经纤维迁移，形成延伸至周围组织的“迁移轨迹”。随着肿瘤进展，侵袭和PNI加剧神经损伤，导致神经元丢失和功能障碍，并建立了一个连接神经损伤、炎症和肿瘤进展的正反馈循环。
2.3 感觉神经系统
感觉神经系统，特别是伤害性感觉神经元，是将肠道菌群改变与免疫调节联系起来的关键感知和反馈通路，在肿瘤发生、进展和神经免疫调节中起关键作用。它们的神经末梢广泛分布在肠黏膜和肿瘤周围，感知微生物代谢物和炎症信号，调节局部免疫反应并影响肿瘤微环境。
慢性癌痛与感觉神经元功能障碍密切相关。研究表明，在紫杉醇治疗的癌症患者和啮齿动物模型中，次级胆汁酸水平升高和肠道梭菌丰度增加促进了脱氧胆酸的合成，加剧了化疗诱导的周围神经病理性疼痛。DCA诱导的背根神经节痛觉过敏部分依赖于CCL5/CCR5信号轴，阻断CCR5可显著缓解由DCA升高引起的紫杉醇相关神经病理性疼痛。此外，产GABA的双歧杆菌可通过GABA受体抑制DRG兴奋性，从而降低癌痛严重程度。
肠道菌群及其代谢物可直接调节感觉神经元活动，从而影响肿瘤进展。丁酸盐通过GPR109a受体激活和HDAC抑制作用，诱导巨噬细胞向促炎M1表型极化，后者分泌TNF-α和IL-12，激活伤害性TRPV1通道并促进P物质释放以刺激DRG神经元，从而诱发疼痛。在胰腺癌模型中，口服丁酸盐可减少M2巨噬细胞浸润并降低肿瘤相关神经密度。此外，失调菌群产生的半胱氨酸蛋白酶可通过PAR-2/Nav1.8信号通路诱导免疫非依赖性疼痛。这些发现表明，肠道菌群可以通过与感觉神经元的直接分子对话来调节癌痛，从而影响肿瘤进展。
肠道感觉神经元在调节肠易激综合征和炎症性肠病等炎症性疾病中也起关键作用，这些疾病与结直肠癌、肝细胞癌和其他恶性肿瘤密切相关。这些感觉神经元检测机械和化学刺激，并释放包括降钙素基因相关肽、乙酰胆碱、速激肽和神经调节肽U在内的神经递质。它们与肠道内在初级传入神经元合作，调节黏膜免疫和炎症状态，从而有助于癌症神经免疫调节。
伤害性感觉神经元通过NGF依赖性机制在胃癌微环境中显著扩增。分节丝状菌可诱导Th17细胞分泌IL-17，从而激活感觉神经元中的CGRP-RAMP1信号，驱动钙信号并促进肿瘤增殖。CGRP还可通过与DRG和迷走神经传入通路中的TRPV4和TLR4-JAK1等信号模块功能耦合，抑制CD8+T细胞毒性。在某些肿瘤微环境中，CGRP可能通过诱导肿瘤血管生成和调节其他免疫细胞功能，促进炎症调节、内脏痛觉敏化和功能性胃肠病的发生，从而促进肿瘤免疫逃逸。伤害性感觉神经元释放CGRP，与癌症相关成纤维细胞相互作用，抑制NK细胞功能，从而促进胰腺导管腺癌进展和疼痛。靶向CGRP信号，例如使用抗偏头痛药物Rimegepant，可以同时抑制肿瘤生长并缓解疼痛，为临床应用提供双重治疗策略。
2.4 肿瘤通过神经免疫途径调节肠道微生物
结直肠癌、乳腺癌和胶质瘤等肿瘤患者通常表现出肠道菌群组成的显著改变，这与肿瘤类型、疾病进展和治疗反应密切相关。此外，肿瘤可诱导慢性应激状态，持续激活交感神经系统，导致去甲肾上腺素和糖皮质激素长期升高，并引发低度但持续的系统性炎症反应。
在胶质瘤模型中，肿瘤生长显著重塑了宿主微生物群的组成，其特征是厚壁菌门/拟杆菌门比率降低，疣微菌门的相对丰度增加，并且阿克曼菌属（特别是嗜粘蛋白阿克曼菌）显著富集。在荷胶质瘤小鼠中，粪便短链脂肪酸和几种神经递质发生了改变。靶向代谢组学分析显示5-羟色胺和去甲肾上腺素显著减少。这些发现表明，肿瘤驱动的肠道菌群组成变化是通过神经免疫途径介导的，包括胃肠道功能障碍、系统性炎症和神经内分泌失调。
在神经丰富的肿瘤微环境中，慢性炎症和神经元损伤协同驱动促肿瘤组织重塑。受损的神经元分泌IL-6和VEGF等因子，促进髓源性抑制细胞的募集和血管生成。这种持续激活的神经免疫状态不仅加剧了局部微环境重塑，还通过自主神经输出放大了系统性炎症信号，进一步破坏了肠道菌群稳态。在结直肠癌等胃肠道肿瘤中，神经元变性可破坏神经-上皮稳态和肠道蠕动，损害屏障完整性并改变局部免疫监视，从而改变菌群组成并放大肿瘤相关的炎症反应。
肿瘤细胞通过神经递质和神经营养因子等小分子破坏肠道菌群平衡。肿瘤分泌的神经生长因子和TNF-α、IL-6等细胞因子可激活外周交感神经纤维释放去甲肾上腺素。通过β2-肾上腺素能受体信号传导，这会下调肠上皮细胞中的紧密连接蛋白（如ZO-1），损害肠道屏障完整性，从而导致菌群平衡破坏。在结直肠癌模型中，CD8+T细胞分泌的IFN-γ刺激肠胶质细胞释放脑源性神经营养因子，促进肠道中产短链脂肪酸的细菌（如罗氏菌属）的生长。此外，肿瘤微环境中的神经元释放降钙素基因相关肽，激活肠道伤害性感觉神经元，诱导肥大细胞脱颗粒和组胺释放，从而抑制乳杆菌的增殖。
此外，肿瘤还可以通过影响免疫系统来调节神经内分泌功能，从而破坏肠道菌群平衡。肿瘤浸润性CD8+T细胞和调节性T细胞可以通过分泌干扰素-γ或IL-10调节肠上皮细胞活性，从而影响肠道菌群组成。Tregs分泌的IL-10可抑制肠嗜铬细胞中5-羟色胺的合成，通过5-HT4受体依赖性信号传导，降低梭菌等产芽孢细菌的定植能力。乳腺癌小鼠模型实验表明，口服Hedgehog通路抑制剂Vismodegib增加了结肠上皮、固有层和肠系膜淋巴结中增殖性CD8+T细胞的丰度，同时重塑了肿瘤改变的菌群，显著降低了厚壁菌门/拟杆菌门比率并减少了肺转移。
总之，肿瘤可能通过神经免疫轴影响肠道菌群的结构和功能，进一步加剧肠道免疫失调，并影响治疗效果和患者生存。了解癌症神经免疫如何影响肠道菌群对于肿瘤诊断和个性化治疗至关重要。
3 肠道微生物与癌症神经免疫在免疫治疗中的相互作用
研究表明，肠道菌群不仅可以通过直接影响神经和免疫系统来调节肿瘤进展，还可以通过调节神经免疫轴，从而影响多种免疫疗法的疗效，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法和造血干细胞移植。此外，来自肠道菌群的微生物肽和其他代谢物可以调节多种免疫细胞的功能和表型，包括树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞。它们通过表观遗传重编程、受体介导的信号级联以及与神经免疫因子的串扰，动态维持肿瘤微环境的平衡。这种多层次调节机制为理解免疫治疗反应的个体间差异和减轻相关不良事件提供了新的理论视角。
3.1 肠道微生物通过癌症神经免疫调节免疫治疗
临床和临床前研究证实，肠道菌群多样性和特定共生菌的丰度与黑色素瘤等多种肿瘤对免疫治疗的反应密切相关。在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，菌群多样性降低通常与较低的反应率和较短的无进展生存期相关，而富含双歧杆菌、粪杆菌、瘤胃球菌或嗜粘蛋白阿克曼菌的患者更可能从抗PD-1和抗CTLA-4治疗中受益。粪菌移植研究进一步证明，应答者的菌群可以恢复耐药模型对治疗的敏感性，证实了其因果关系。来自鸡乳杆菌的代谢物可以通过IDO1/Kyn/AHR通路重塑T细胞功能，从而增强抗PD-1疗法在结直肠癌中的疗效。同时，临床研究表明，靶向神经信号（例如使用β-肾上腺素能受体阻滞剂或迷走神经刺激）可以调节肿瘤免疫微环境，并与免疫治疗产生协同作用。这种方法有望成为一种抗癌策略，可能允许减少免疫治疗药物的剂量，减轻患者不适，并以协调的方式有效抑制肿瘤生长。
同时，肠道菌群可能通过神经相关通路介导抗肿瘤免疫反应。拟杆菌分泌的多糖A可通过TLR2-STAT3通路驱动M2巨噬细胞极化，诱导TGF-β分泌，从而激活雪旺细胞ERK/MAPK信号传导，促进Netrin-1介导的肿瘤神经出芽。M2巨噬细胞释放的GDNF可通过RET受体激活感觉神经元，诱导CGRP依赖性CD8+T细胞耗竭，而靶向β-肾上腺素能信号可以恢复M1/M2平衡并增强免疫治疗反应。微生物代谢物丁酸盐还可以通过GPR109a受体和HDAC抑制作用诱导促炎M1巨噬细胞极化，导致TNF-α和IL-12分泌，激活伤害性感觉神经元中的TRPV1通道，P物质释放和NK细胞毒性增强，从而促进肿瘤免疫。乳杆菌通过TLR2激活树突状细胞，促进CD8+T细胞反应。相比之下，双歧杆菌通过TLR2/MyD88信号刺激IL-12分泌，其胞外多糖抑制树突状细胞上的PD-L1表达，从而逆转T细胞耗竭。
来自肠道菌群的代谢物是菌群与宿主癌症神经免疫之间对话的关键介质。次级胆汁酸可通过树突状细胞中的TGR5信号调节炎症反应。微生物来源的色氨酸代谢物，如犬尿氨酸，可通过激活AhR通路诱导T细胞耗竭，其血浆水平与免疫治疗的临床结局显著相关。相比之下，短链脂肪酸（如丁酸盐）增强了树突状细胞的抗原呈递能力，从而促进抗PD-1治疗期间的T细胞浸润。菌群还可以通过神经反射回路间接调节免疫。例如，在有效应答治疗的黑色素瘤患者中，乳杆菌丰度与外周IFN-γ水平和CD8+T细胞比例呈正相关。抗PD-1治疗可激活迷走-肠神经反射，建立一个促进益生菌生长的正反馈循环。
这种调节网络也影响其他免疫疗法。广谱抗生素诱导的菌群失调会损害CAR-T细胞疗法的疗效，而益生菌或粪菌移植可以调节免疫微环境，增强CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂之间的协同作用。健康的菌群有助于将肿瘤相关巨噬细胞重编程为抗原呈递表型，促进T细胞活化，而菌群失调可能破坏这种神经免疫调节，导致治疗抵抗。
总之，肠道菌群通过多种机制（包括代谢产物、
