BLOOD：一个快速、可定制且针对患者个体特征的计算框架，用于评估放疗后全身淋巴细胞的剂量、存活情况以及再生情况

《Physica Medica》：BLOOD: A fast, customizable, and patient-specific computational framework for assessing whole-body lymphocyte dose, survival, and replenishment after radiotherapy treatments

循环淋巴细胞辐射剂量预测与生存分析工具开发及临床验证

　　

伊格纳西奥·N·洛佩兹-马丁内斯（Ignacio N. López-Martínez）| 伊格纳西奥·埃斯皮诺萨（Ignacio Espinoza）| 伊西多拉·穆尼奥斯-埃尔南德斯（Isidora Mu?oz-Hernández）| 巴勃罗·穆尼奥斯-舒费内格（Pablo Munoz-Schuffenegger）| 贝阿特丽斯·桑切斯-尼托（Beatriz Sánchez-Nieto）

智利天主教大学物理研究所

摘要

背景

放射治疗（RT）可能导致辐射诱导的淋巴细胞减少（RIL），即循环淋巴细胞（CL）的数量下降。估算接受RT的剂量对于预测RIL至关重要。

目的

开发一种计算工具，用于计算特定患者的CL剂量并预测RT后的CL计数。

方法

利用已发表的器官间血流数据创建了一个循环网络模型。根据RT计划CT图像的全身CT重建结果，生成了特定患者的器官位置和体积信息。从治疗计划系统中获取5%等剂量曲线内的器官剂量-体积直方图（DVH），而外围器官的DVH则通过分析方法进行建模。在RT过程中模拟血流，以生成特定于CL的DVH。该数据被用作改进后的肿瘤-免疫相互作用模型的输入。通过比较预测值和实际RT后的CL计数，对该工具在12名肝细胞癌（HCC）患者中的效果进行了测试。

结果

这个名为BLOOD的框架运行速度快、用户友好，并允许设置个性化参数，包括初始CL计数、血液循环情况以及治疗细节。预测值与实测值之间的平均绝对差异为12.3%。BLOOD还量化了外围剂量对CL存活的影响，结果显示在9 Gy/分次的治疗中，外围剂量导致了大约10%的CL死亡。

结论

BLOOD是一种新型的、针对特定患者的计算工具，可用于估算RT后的CL剂量和存活情况。该工具在HCC患者中的有效性得到了验证，这突显了在RT计划过程中考虑外围剂量的重要性。

引言

放射治疗（RT）是与化疗和手术并驾齐驱的最常见癌症治疗方法之一。近年来，免疫疗法（IT）作为一种独立使用或与RT和化疗联合使用的有效手段，已受到广泛关注[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。

RT对免疫系统的影响既有免疫刺激作用也有免疫抑制作用。RT能够直接杀死肿瘤细胞，影响肿瘤的免疫原性，释放炎症细胞因子并诱导免疫细胞死亡[8]、[9]。辐射暴露可促进淋巴细胞的成熟，从而有助于肿瘤的破坏[10]。研究还表明，低剂量辐射可以促使淋巴细胞迁移到肿瘤微环境中[11]，并且在RT期间对肿瘤周围区域的低剂量辐射会影响远隔效应[12]、[13]。辐射诱导的淋巴细胞减少（RIL）是指由于放射治疗导致循环淋巴细胞（CL）数量下降的现象，这种现象与患者的生存率呈负相关。Cho等人[14]报告称，在非小细胞肺癌患者中，持续性的RIL会导致总体生存率下降约40%。其他研究也发现，这种负相关现象存在于其他类型的癌症中，如胰腺癌[15]和肝细胞癌（HCC）[16]、[17]等[18]、[19]、[20]、[21]。因此，需要开发新的放疗方法以减少对淋巴细胞的损伤，从而实现RT与IT的最佳联合治疗[22]、[23]、[24]。

淋巴细胞大致可分为两大类：一类在血液中循环（CL），另一类滞留在淋巴器官内。虽然CL在血管系统中流动迅速，且常用于外周血分析，但它们仅占淋巴细胞总数的一小部分。据估计，任何时候血液中仅含有2%至5%的CL，而绝大多数CL存在于淋巴结、脾脏、派尔集合淋巴结和骨髓等次级淋巴器官中[25]。

由于CL的位置不受RT计划扫描范围的限制，治疗计划系统（TPS）不会将其视为风险器官（OAR），因此无法直接计算其受到的剂量。此外，TPS通常会低估5%等剂量曲线之外区域的剂量[26]。因此，非常需要开发能够前瞻性地估算特定患者RT期间CL所受剂量及其后续命运的工具。Yovino等人[27]开发了最早的此类模型之一，但其假设较为简单，例如认为血液在单次RT分次期间不会重新进入辐射场，且血流分布均匀。Basler等人[28]专注于基于肝脏剂量-体积直方图（DVH）开发肝癌放疗的CL剂量估算模型，但未考虑全身血流动态。Jin等人[29]构建了一个考虑更大感兴趣区域（ROI）的模型，但过度简化了全身血流动态，并忽略了ROI外器官的剂量。Shin等人[30]提出了HEDOS模型，这是最新的、最全面的模型之一，考虑了全身血流和器官的DVH。然而，该模型计算成本较高，且未明确考虑场外器官的剂量。有关CL血流建模及RT期间CL所受剂量的详细信息，可参考Paganetti的综述[31]。一旦知道CL的剂量，就可以像Sung等人[32]在肿瘤-免疫相互作用模型中那样估算其存活情况。

本研究旨在利用最新发布的工具开发一个完整的计算框架，用于计算特定患者的CL DVH[33]、[34]，作为基于Sung模型[32]修改版本预测RT后CL计数的输入。该软件旨在：（i）考虑ICRP出版物89中规定的所有器官（包括外围器官）的DVH；（ii）确保计算效率；（iii）研究不同RT方案对RT后CL计数的影响。预测RT后的计数还需考虑促进RT后血液中新CL生成的补充因素。

研究样本

本研究基于2019年至2021年间在我们机构接受治疗的12名HCC患者的数据，这些数据来自一个前瞻性维护的数据库。所有患者均按照我们的机构指南接受了基于VMAT的肝脏SBRT治疗；其中11名患者接受5次分次治疗，1名患者接受15次分次治疗。4D模拟CT扫描和RT治疗计划数据来自Monaco?（Elekta，版本6.0）TPS，并使用MATLAB?（The MathWorks, Inc.）中的“dicomanon”功能进行了匿名处理。

BLOOD

之前描述的模型（IS²aR、P3D、CIRCO以及改进后的Sung模型）被整合到一个用MATLAB编写的平台上，通过图形用户界面（GUI）进行访问。该平台被称为BLOOD（RadiOtherapy Delivery后的淋巴细胞数量）。BLOOD的输入、输出和内部工作流程如图2所示。一旦输入信息确定，整个过程几乎是自动完成的。最耗时的步骤是IS²aR中的全身CT生成（约20分钟）。

讨论

BLOOD揭示了以等中心共面治疗方式进行的RT分次方案如何影响特定患者在RT治疗期间及之后的淋巴细胞减少和恢复情况，同时考虑了全身剂量分布和血液循环。该框架结合了P3D和IS²aR [33]、[34]以及新的CIRCO工具，并使用了已发表的肿瘤-免疫系统相互作用数学模型[32]。它使用了易于获取的RT数据，如计划CT图像。

结论

个性化方法在优化放射治疗方面具有显著优势，尤其是考虑到辐射与免疫反应之间的相互作用。在这种情况下，BLOOD平台作为一个有价值的工具，能够快速、准确地估算循环淋巴细胞所受的辐射剂量、它们的存活情况以及辐射后的恢复情况。其快速的计算时间使其适合临床应用，有望融入常规诊疗流程。

关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在撰写本文期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来纠正拼写错误并改进写作风格。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。

资金支持

本研究由ANID（FONDECYT N1181133）和FONDECYT N11231093资助。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。