摘要A002：使用人单克隆抗体leronlimab抑制CCR5可增强替莫唑胺和放疗对多形性胶质母细胞瘤细胞的杀伤作用 免费

《Cancer Research》：Abstract A002: CCR5 inhibition with the human monoclonal antibody leronlimab enhances temozolomide- and radiation-induced killing of glioblastoma multiforme cells Free

胶质母细胞瘤（GBM）中CCR5高表达与核心区域代谢特征及免疫抑制微环境相关，抑制CCR5可增强替莫唑胺和放疗的细胞毒性，并降低酸性代谢产物生成。

　　

打开图形查看器

摘要

引言。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）与较短的生存期以及对DNA损伤剂（如放疗（RT）、替莫唑胺（TMZ）和免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性相关。空间分辨的GBM测序发现了肿瘤核心与侵袭边缘之间由微环境驱动的基因表达差异。肿瘤核心通常表现出间充质样（MES）基因特征，这与肿瘤生长加速、免疫抑制以及增强肿瘤边缘细胞活性的异质性信号有关。核心中的一些胶质瘤干细胞（GSCs）对化疗和放疗具有更强的耐药性。肿瘤核心的缺氧环境吸引了大量免疫抑制细胞的浸润。

方法。

本研究旨在探讨CCR5在GBM治疗反应中的潜在作用。通过对患者GBM基因表达的分析以及对GBM细胞系的检测，研究了CCR5失活作为当前治疗方法辅助手段的潜在效果。

结果。

在154例GBM患者样本中，发现CCR5的表达水平显著高于正常脑组织，并且与不良预后相关。CCR5的表达与“肿瘤核心”而非“侵袭边缘”的基因特征相关；同时与糖酵解、缺氧和炎症反应等特征相关。CCR5在MES亚型的GBM中表达较高，且与T细胞耗竭标志物（PD-1、PD-L1、TIM3、PTX3）及免疫抑制蛋白S100A4相关。单细胞测序显示CCR5及其配体CCL5在GBM肿瘤微环境（TME）以及肿瘤胶质细胞（包括糖酵解型/多代谢型（GPM）和线粒体型（MTC）亚型）中均有表达。在MTC表达类型的GBM细胞系中，经过神经球形成后CCR5的表达量增加。使用人源化单克隆抗体leronlimab或小分子抑制剂maraviroc抑制CCR5可增强TMZ对GBM细胞的杀伤效果。预先使用leronlimab处理可提高放疗对GBM细胞的杀伤效果。由于糖酵解会促进免疫抑制细胞进入TME，我们通过Seahorse分析评估了CCR5抑制对GBM耗氧率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）的影响，结果发现CCR5抑制以剂量依赖的方式降低了GBM的OCR。

结论。

CCR5在GBM亚型中过度表达，这与肿瘤核心的特征、糖酵解过程及免疫抑制的TME环境相关。CCR5抑制剂与TMZ和放疗联合使用可有效杀伤GBM细胞，并减少培养的GBM细胞产生的酸性代谢物，而这些酸性代谢物会促进免疫抑制性TME的形成。Leronlimab具有良好的耐受性，能够穿过恒河猴的血脑屏障，并在乳腺癌联合ICIs治疗中显示出令人鼓舞的长期生存效果。鉴于这些发现提示有必要进一步探索leronlimab在GBM治疗中的应用，因此计划开展一项将其与ICI联合使用的二线治疗试点研究。