摘要A004：确定肠道微生物群在高级别胶质瘤发生和发展中的作用 免费

《Cancer Research》：Abstract A004: Defining the role of the gut microbiota on high-grade glioma initiation and progression Free

本研究探讨肠道菌群代谢物（如SCFAs）通过调节小胶质细胞活性影响高等级胶质瘤发生发展的机制。通过建立化学-遗传小鼠模型，结合不同微生物群环境，发现特定菌群条件可影响肿瘤进展和生存率，提示肠道菌群可能成为治疗靶点。

　　

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摘要

高级别胶质瘤（HGGs）是一种致命的脑肿瘤，由于其动态的细胞和分子特征而具有异质性。因此，治疗努力主要集中在针对基因改变上，但在过去几十年中未能显著改善患者的治疗效果。这突显了探索其他影响HGG发病机制和治疗效果的因素的必要性，例如微环境相互作用。肠-脑轴（即胃肠道与中枢神经系统之间的双向通信）已被证实与阿尔茨海默病和自闭症谱系障碍等神经系统疾病有关，现在也成为胶质瘤发生研究的一个新兴领域。尽管在脑肿瘤研究中这一机制尚未得到充分探索，但越来越多的证据表明，肠道微生物群可以通过循环代谢物影响大脑的完整性和神经炎症，这些代谢物能够穿过血脑屏障并调节大脑的稳态功能。特别是短链脂肪酸（SCFAs）可以调节小胶质细胞的成熟和功能，这在形成与HGG相关的炎症特征中起着关键作用。基于此，我们的研究旨在揭示肠道来源的代谢物（如SCFAs）在促进炎症微环境从而驱动胶质瘤发生中的作用。为此，我们建立了一种化学遗传学小鼠模型（Nestin-Cre;Trp53^fl/fl），在该模型中，神经前体细胞中的Trp53基因被删除，并在胚胎第13.5天对怀孕雌性小鼠施用N-乙基-N-亚硝脲。通过对肿瘤样本在癌前、早期和晚期阶段的遗传和组织学特征进行分析，我们发现该模型能够很好地再现人类HGG的发展过程，表现出干细胞特征和强烈的免疫反应。随后，我们在不同的饲养条件下重新培养这些小鼠，以模拟不同的微生物状态：特定无病原体环境（SPF）、添加抗生素的环境（氨苄西林、甲硝唑和新霉素）、无菌环境（GF）以及添加SCFA的环境（乙酸、丙酸和丁酸）。生存分析显示，接受抗生素治疗和处于无菌环境的小鼠存活率有所提高，而添加SCFA的小鼠存活率则下降。为了研究免疫环境的变化，我们从携带肿瘤的小鼠脑组织切片中重建了小胶质细胞的3D模型。肿瘤核心区域的小胶质细胞始终呈现阿米巴样形态，而周围的小胶质细胞则呈现分支状，分别对应激活状态和稳态状态。值得注意的是，在无菌环境下，周围小胶质细胞的激活程度降低，而在添加SCFA后激活程度增加；这种炎症环境的重新建立与存活率下降相吻合。综上所述，我们认为肠道来源的代谢物是调节小胶质细胞激活和炎症信号传导的因子，这些因素参与了HGG的发病机制，从而表明肠道微生物组是一个可行的治疗干预目标。