摘要A006：基膜细胞蛋白fibulin-3对胶质母细胞瘤中肿瘤相关巨噬细胞的直接免疫抑制作用 免费

《Cancer Research》：Abstract A006: Direct immunosuppressive effect of the matricellular protein fibulin-3 on tumor-associated macrophages in glioblastoma Free

纤维连接蛋白通过调控DDR2受体和信号通路抑制胶质母细胞瘤相关巨噬细胞免疫活性，促进肿瘤进展。该研究通过体外实验发现纤维连接蛋白增强巨噬细胞迁移并抑制其吞噬功能，同时激活Src/MAPK/RUNX2通路，导致SIRP1α表达上调和T细胞共刺激分子CD137L、CD70下调。实验证实DDR2受体在纤维连接蛋白介导的免疫抑制中起关键作用。该发现为胶质母细胞瘤免疫治疗提供了新靶点。

　　

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摘要

背景：

原发性恶性脑肿瘤（胶质母细胞瘤，GBM）的生长会导致神经细胞外基质（ECM）的组成和物理性质发生广泛变化。据推测，这些变化会改变肿瘤相关小胶质细胞和浸润巨噬细胞（TAMs）的行为，而TAMs是GBM中主要的免疫细胞群体。与正常大脑相比，纤维蛋白-3（Fibulin-3）是一种在GBM中富集的ECM糖蛋白，它能够促进肿瘤生长、血管生成以及GBM干细胞（GSC）的存活。我们最近发现，GSC分泌的纤维蛋白-3具有自分泌效应，能够抑制TAMs对肿瘤细胞的抗肿瘤免疫反应。在这里，我们描述了这种ECM蛋白通过直接作用于巨噬细胞而产生的新的、具有免疫抑制作用的机制。

方法：

使用髓系细胞系Raw264.7、THP-1和HMC3（小胶质细胞）进行了常规实验，以检测纤维蛋白-3对巨噬细胞存活率、增殖和迁移的影响。分离出人外周血单核细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞，并用纯化的纤维蛋白-3处理它们，通过细胞因子阵列、磷酸化RTK阵列、Western blotting和RNA测序来分析信号通路和差异基因表达。将肿瘤细胞与经纤维蛋白-3处理的巨噬细胞共培养，以评估其吞噬活性。在体外条件下，通过细胞因子混合物诱导巨噬细胞极化，以研究纤维蛋白-3的作用机制。还通过基因敲低和药物抑制胶原蛋白受体DDR2来验证该受体在髓系细胞中对纤维蛋白-3效应的必要性。

结果：

纤维蛋白-3并未影响巨噬细胞或小胶质细胞的增殖，但增加了这些细胞的迁移能力，并降低了它们对肿瘤细胞的吞噬活性。纤维蛋白-3引起的这些表型变化伴随着促迁移细胞因子的表达增加、吞噬抑制剂SIRP1α的上调以及T细胞共刺激信号（CD137L、CD70）的表达下调。与先前在胶质瘤细胞中的研究结果不同，纤维蛋白-3并未激活巨噬细胞中的Notch/NF-kB信号通路；相反，它增加了免疫抑制受体DDR2的磷酸化，以及由Src/MAPK/RUNX2介导的信号通路。纤维蛋白-3减弱了巨噬细胞对M[IFNg]极化细胞因子混合物的反应；这种效应部分依赖于DDR2的表达。通过基因或药物抑制DDR2，纤维蛋白-3诱导的SIRP1α上调作用被消除。RNA测序数据表明，纤维蛋白-3在巨噬细胞中引发了表型变化，表现为获得ECM重塑、促血管生成和促纤维化机制。

结论：

我们的研究结果表明，肿瘤细胞分泌的纤维蛋白-3对GBM中的TAM群体具有直接的免疫抑制作用，这使得该蛋白成为增强抗肿瘤免疫反应的理想靶点。

引用格式：

Soham Mitra, Somanath Kundu, Abigail Venskus, Mariano S. Viapiano. 胶质母细胞瘤中肿瘤相关巨噬细胞对基质细胞蛋白纤维蛋白-3的直接免疫抑制作用 [摘要]。载于：AACR癌症研究特别会议论文集：脑癌；2026年3月23-25日；费城，PA。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(6_Suppl):Abstract nr A006。