摘要A009：构建了一套新型的体细胞转基因小鼠Egfr突变胶质母细胞瘤模型，这些模型能够再现人类胶质母细胞瘤的分子、免疫和功能特征 免费

《Cancer Research》：Abstract A009: Engineering a novel suite of somatic transgenic murine Egfr-mutant glioblastoma models that recapitulate molecular, immunologic, and functional features of human glioblastoma Free

本研究利用MADR和CRISPR-Cas9技术构建携带mEGFRvIII和PTEN/CDKN2A突变的自发性小鼠胶质母细胞瘤模型，发现其病理特征和免疫微环境与人肿瘤高度相似，并揭示治疗耐药可能与抗原呈递不足相关，为GBM治疗研究提供新模型

　　

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摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最致命的原发性脑肿瘤，其特征是弥漫性浸润性病变、显著的致癌改变以及抑制性的肿瘤免疫微环境（TIME）。然而，这些特征在现有的同基因小鼠胶质瘤模型中并未得到再现，从而限制了新型疗法的临床前开发。在这里，我们描述了一套用于构建具有患者特异性突变的小鼠GBM模型的分子工具包，这些模型与人类疾病具有高度相似性。通过利用镶嵌分析、双重组酶介导的盒式交换（MADR）和CRISPR-Cas9技术，我们生成了具有单拷贝小鼠表皮生长因子受体变异III（mEGFRvIII）以及GBM中常见的功能丧失突变的自体肿瘤模型。进一步通过组织病理学分析、功能检测和单细胞RNA测序，我们将mEGFRvIII-PC模型与现有的胶质瘤模型进行了比较。mEGFRvIII-PC肿瘤表现为弥漫性浸润性病变，边缘不明确且核心区域出现坏死。其肿瘤免疫微环境主要由小胶质细胞组成，淋巴细胞浸润极少，这与患者肿瘤的特征一致。此外，这些肿瘤对免疫检查点阻断具有内在抗性，这可能是由于髓系细胞抗原呈递不足和T细胞激活不足所致。同时，mEGFRvIII-PC细胞对抗原特异性T细胞诱导的细胞毒性具有最强的抵抗力，并且还会促进T细胞耗竭；而小鼠干扰素-γ（mIFN-γ）刺激在体外能够引发更强的反应，同时PD-L1的表达相对于MHC-I有所增强。总之，这些发现证明了mEGFRvIII-PC模型在模拟患者肿瘤方面的优越性，支持其用于开发和优化GBM的新治疗策略。