摘要A014：低神经毒性的野生型寨卡病毒株在患者来源的胶质母细胞瘤模型中能够诱导持久的肿瘤消退并提高患者的生存率 免费

《Cancer Research》：Abstract A014: Low -neurovirulence wild-type Zika virus strains induce durable tumor regression and survival benefit in patient-derived glioblastoma models Free

胶质母细胞瘤（GBM）治疗中，低神经毒性野生型寨卡病毒株ZIKV-Nicaragua/2016（ZIKVN）和ZIKV-SJRP/2016（ZIKVS）在临床试验中安全有效。通过患者来源的GSC细胞系、AXL基因敲除模型及胶质瘤类器官验证，病毒依赖AXL受体感染并诱导剂量依赖性凋亡（Annexin V+细胞增加3-6倍）。异位移植显示病毒快速清除肿瘤（10-14天），ZIKVN 120天生存率100%，ZIKVS 90天完全缓解率75-80%且无不良反应。AXL敲除模型中病毒效价下降80%，证实AXL为关键受体。研究证实ZIKVS为高效低毒的GBM溶瘤病毒候选，为临床转化提供数据支持。

　　

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摘要

由于血脑屏障、肿瘤异质性和严重的免疫抑制作用，胶质母细胞瘤（GBM）仍然具有高度致命性。溶瘤病毒提供了一种克服这些障碍的策略。寨卡病毒（ZIKV）是一种特别合适的溶瘤病毒候选者，因为它具有神经嗜性，并能选择性靶向胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）。然而，不同毒株的疗效和安全性特征尚未完全明确。我们评估了两种天然存在的、低神经毒性的野生型ZIKV毒株——ZIKV Nicaragua/2016（ZIKVN）和ZIKV SJRP/2016（ZIKVS）。这两种毒株在一项受控的人类临床试验（NCT05123222）中被证明是安全的。同时，我们在12个患者来源的GSC细胞系、CRISPR敲除AXL基因的细胞系以及胶质母细胞瘤类器官中量化了病毒的感染、复制和细胞毒性。通过生物发光成像和生存分析，在异种移植和原位移植模型中评估了其治疗效果。ZIKVN和ZIKVS都能有效感染GSCs，在高AXL表达的细胞系中24-48小时内感染率超过50%，并诱导剂量依赖性的细胞凋亡（Annexin V阳性细胞增加了3到6倍）。AXL基因敲除显著降低了病毒感染和细胞凋亡率（降低了80%以上），这证实了病毒是通过受体介导进入细胞的。在类器官模型中，ZIKVS能够选择性杀死GSCs而不损伤正常神经细胞。在皮下异种移植模型中，肿瘤内的ZIKV在10-14天内导致肿瘤迅速消退至检测限以下。ZIKVN在120天（研究结束时）的存活率为100%，而MR766对照组由于体重显著下降仅存活37%。在原位颅内模型（n=65）中，ZIKVN和ZIKVS都在约12天内清除了已建立的肿瘤。ZIKVN的完全缓解率为80%，但27%的应答者出现体重下降；相比之下，ZIKVS的完全缓解率为63%，长期存活率为80%，且无治疗相关并发症。剂量降低后，即使在低至10^2 PFU的剂量下也能观察到疗效，静脉注射ZIKVS在90天时完全缓解率为75-80%，存活率为80%。这些数据表明ZIKVS是一种高效且耐受性良好的溶瘤病毒候选者，适用于治疗GBM。结合现有的安全性数据，这项工作为ZIKVS在复发性胶质母细胞瘤中的临床评估提供了有力的定量临床前依据。