摘要A017：非典型的CD47蛋白可促进耐替莫唑胺胶质母细胞瘤细胞中心脏脂质的生物合成与重塑，并降低小胶质细胞介导的细胞毒性，从而延缓胶质母细胞瘤的进展 免费获取

《Cancer Research》：Abstract A017: Non-canonical CD47 enhances cardiolipin biosynthesis and remodeling in Temozolomide-resistant establishment and reduces microglia-mediated cytotoxicity in glioblastoma progression Free

胶质母细胞瘤（GBM）化疗耐药与CD47非经典通路激活相关，该通路通过调控心磷脂（CL）代谢增强MUFA-CL占比以抵抗替莫唑胺（TMZ）诱导的线粒体损伤。CD47靶向治疗可抑制肿瘤细胞代谢并增强微胶质细胞毒性，但机制与经典免疫抑制通路不同。RNA测序和脂质组学显示CD47高表达促进OXPHOS、脂肪酸代谢及CL合成，其中 Stearoyl-CoA Desaturase 增加与MUFA-CL相关。预处理MUFA（如油酸）提升线粒体 spare capacity，而PUFA（如亚油酸）无此效果。靶向CD47的siRNA或莫洛非尼在肿瘤细胞抑制代谢并增强化疗敏感性，但在微胶质中则激活OXPHOS和FA代谢，增强GBM细胞杀伤。人源GBM器官oids实验验证了CD47沉默增强的微胶质细胞毒性。

　　

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摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是最恶性的脑肿瘤，其特征是对标准化疗（如替莫唑胺，TMZ）具有频繁的耐药性，这种耐药性与GBM的代谢重编程密切相关。跨膜蛋白CD47通过结合髓系细胞上的SIRPα而参与先天免疫抑制。然而，由血小板反应蛋白1（TSP1）激活的非经典CD47通路表明CD47在肿瘤进展中可能具有不同的作用，而这一信号轴是否调节GBM的代谢仍不清楚。我们的患者活检数据显示，与相邻的正常组织相比，GBM中CD47的免疫反应性显著增强（n=21，p < 0.05）。配对（复发/原发性）GBM患者的RNA-Seq分析（n=14）显示，在复发肿瘤中CD47的表达上调；在TCGA GBM数据库中，高水平的CD47和TSP1表达与较差的生存率相关，这提示非经典CD47通路在GBM中的重要性。在CD47过表达的GBM细胞中，RNA-Seq分析显示氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸代谢和磷脂合成途径活跃。脂质组学研究证实了CD47驱动的心脏脂质（CL）上调，表明通过非经典CD47信号通路发生了代谢重编程。患者肿瘤和耐TMZ的GBM细胞也表现出CL生物合成及相关重塑酶的激活，这些酶通过结合脂肪酸来调节线粒体功能。单不饱和脂肪酸（MUFA）合成的关键酶——硬脂酰辅酶A去饱和酶在复发肿瘤中表达增加。MUFA-CL有助于促进稳定高效的线粒体呼吸，而多不饱和脂肪酸（PUFA）-CL则容易受到线粒体应激的损伤。我们发现，用MUFA油酸预处理的GBM细胞比用PUFA亚油酸处理的细胞具有更高的线粒体储备能力。此外，TSP1可激活GBM细胞中的CL代谢途径，这表明非经典CD47通路可能通过增加MUFA-CL来增强GBM对TMZ的耐药性，从而防止TMZ引起的线粒体应激。有趣的是，使用不同的shRNAs敲低CD47后，代谢和免疫吞噬作用相关的基因表达发生了显著变化。此外，针对CD47的反义morpholinos（CD47M）减少了GBM细胞中依赖脂肪酸的线粒体呼吸及CL代谢相关酶的活性。另外，TMZ与CD47M联合使用显著降低了GBM的存活率。另一方面，我们发现针对小胶质细胞中的非经典CD47会产生与癌细胞相反的效果，即增强OXPHOS和脂肪酸代谢，从而提高小胶质细胞对GBM的杀伤作用。总体而言，我们的数据表明，靶向非经典CD47通路可能是治疗耐TMZ GBM的潜在方法，并能增强小胶质细胞介导的细胞毒性。

Citation Format:

Yu-Ting Tsai, Mitra Kooshki, Jamie Sagastume, Valerie Payne, Ashley Szymonski, Pin-Yuan Chen, Jian-Ying Chuang, Tsung-I Hsu, Shay Soker, Glenn Lesser, David Soto-Pantoja. 非经典CD47通路在替莫唑胺耐药性胶质母细胞瘤中的作用：促进心脏脂质生物合成和重塑，同时降低小胶质细胞介导的细胞毒性 [摘要]。发表于：2026年3月23-25日AACR癌症研究专题会议：脑癌；费城，宾夕法尼亚州。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(6_Suppl):Abstract nr A017。