摘要A015：髓系细胞的机械-表观遗传重编程可抑制胶质母细胞瘤的侵袭并恢复吞噬功能 免费

《Cancer Research》：Abstract A015: Mechano-Epigenetic Reprogramming of Myeloid Cells Suppresses Glioblastoma Invasion and Restores Phagocytic Function Free

胶质母细胞瘤机械压力通过表观遗传调控促进M2-like免疫细胞极化并增强侵袭性，HDAC抑制剂可逆转此过程并抑制肿瘤生长。研究采用体外模型和患者源性器官oid验证了该机制，并发现抑制剂优于传统化疗。

　　

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摘要

胶质母细胞瘤（GBM）的进展在很大程度上是由肿瘤细胞与机械应力下的肿瘤微环境（TME）中的髓系细胞之间的动态相互作用驱动的。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和小胶质细胞（MG）在生物物理和表观遗传信号的刺激下会发生功能重编程，通常是为了支持肿瘤的生长（例如，促肿瘤、抗炎、M2样表型）。然而，肿瘤生长引起的机械压迫——无论是在肿瘤微环境内部还是外部——如何影响免疫极化及其对GBM侵袭性的影响，目前尚不明确。为了研究机械压迫的影响，我们使用GBM培养基和与人U87 GBM细胞的共培养侵袭实验，对人类髓系来源的巨噬细胞和小胶质细胞进行了体外研究，这些细胞被极化为M0型（未极化）、M1型（抗肿瘤、促炎）和M2样状态。通过我们建立的模拟GBM生长诱导力的Transwell系统，机械压迫显著增强了肿瘤侵袭性，其中M2样状态的细胞比M1型或M0型细胞表现出更强的侵袭性。使用CAY10603（HDAC6抑制剂）进行药理学组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制显著降低了小胶质细胞介导的侵袭性。在TAMs中，压迫增加了M1样细胞中的TNFα和IL1B基因表达，而在M0样细胞中则上调了TGFβ和MMP1基因。在小胶质细胞中，压迫普遍诱导了促侵袭性基因程序，包括所有极化状态下MMP1、MMP9和CCL2的表达增加。IL6和IL1B在受压迫的M0型和M1样小胶质细胞中升高，而TNFα仅在M0样小胶质细胞中升高。此外，吞噬实验表明，HDAC抑制剂（CAY10603和SAHA [泛HDAC抑制剂]）显著增强了巨噬细胞对颗粒的吞噬作用，其中CAY10603在M0型和M2样巨噬细胞中诱导的效应最强，与抗CD47抗体的效果相当。为了提高这些发现的临床相关性，我们培养了患者来源的类器官（PDO）GBM模型，发现CAY10603和SAHA处理显著降低了PDO、PDO/单核细胞、PDO/TAM-M0和PDO/MG共培养物的存活率，其效果超过了标准化疗药物替莫唑胺（TMZ）的细胞毒性作用。值得注意的是，CAY10603还降低了PDO的硬度和圆形度，表明肿瘤的结构完整性和生长动态受到了破坏。我们的发现表明，肿瘤生长引起的机械压迫是GBM中表观遗传免疫重编程的驱动因素，并强调了机械-表观遗传靶向作为一种新的有前景的治疗策略。