摘要A016：髓系Hv1-STING轴调节胶质瘤免疫反应 免费

《Cancer Research》：Abstract A016: Myeloid Hv1-STING axis tunes glioma immunity Free

Hv1蛋白通过调控STING信号通路影响胶质母细胞瘤免疫微环境，抑制Hv1可增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞、抗原呈递及T细胞浸润，延长小鼠生存期。

　　

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摘要

在许多癌症中，有效免疫疗法的主要障碍是肿瘤相关髓系细胞（TAMs）的占主导地位，这些细胞会形成一种高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。这一挑战在胶质母细胞瘤（GBM）中尤为突出，因为髓系细胞是主要的免疫细胞类型，并且会积极抑制抗肿瘤免疫反应。寻找能够将TAMs从免疫抑制状态重新编程为促炎、抗原呈递状态的目标仍然是一个亟待解决的问题。在这里，我们发现电压门控质子通道Hv1是调节胶质瘤相关巨噬细胞功能的重要因子。Hv1不仅因其免疫特异性表达而受到关注，还因为它在中枢神经系统（CNS）病理学中的作用：Hv1的缺失可以改变小胶质细胞和巨噬细胞的极化，减少髓系细胞的积累，抑制炎症细胞因子的产生，并限制继发性组织损伤。然而，由于Hvcn1转录本含量低以及缺乏可靠的抗体和遗传工具，Hv1在塑造GBM免疫环境中的作用（尤其是在体内）仍不甚清楚。鉴于髓系细胞在GBM中的主导地位及其在肿瘤免疫调节中的核心作用，我们试图明确Hv1在这种高度免疫抑制的脑部TME中的功能。通过对患者数据集的分析，我们发现Hv1表达升高与较差的临床预后相关。一致的是，Hv1的缺失在多种小鼠胶质瘤模型中显著延长了生存期。利用体内双光子成像和光谱流式细胞术，我们发现Hv1的缺失使TAMs重新编程为抗肿瘤表型，表现为增强肿瘤细胞吞噬作用、改善抗原呈递以及增加T细胞浸润。通过创建新的Hv1报告基因小鼠品系和条件性小鼠模型，我们进一步证实肿瘤相关的小胶质细胞和浸润巨噬细胞是Hv1的主要来源，并且在胶质瘤的作用下其表达显著上调。值得注意的是，选择性删除浸润巨噬细胞中的Hv1能够模拟全局Hv1缺失所带来的生存益处。通过质谱分析和遗传模型，我们发现干扰素基因刺激因子（STING）是Hv1的一个先前未被识别的结合伙伴，将Hv1纳入STING信号通路，该通路是先天性和适应性免疫反应的核心调节器。这些发现填补了我们对GBM中髓系细胞Hv1功能理解的关键空白，并将Hv1确定为重塑肿瘤免疫微环境的一个有前景的目标。