摘要 A020：TGFβRII/Switch 受体保护机制可重新定向 TGFβ 信号通路，从而增强胶质母细胞瘤中的 EGFR CAR T 细胞疗法效果 免费

《Cancer Research》：Abstract A020: TGFβRII/Switch Receptor Armoring Redirects TGFβ Signaling to Enhance EGFR CAR T Therapy in Glioblastoma Free

CAR-T细胞疗法联合EGFR靶向与TGFβRII/Switch受体共刺激信号通路，有效克服胶质母细胞瘤免疫抑制微环境，增强T细胞功能并抑制肿瘤生长。

　　

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摘要

基于嵌合抗原受体（CAR）T细胞的适应性细胞疗法是治疗胶质母细胞瘤（GBM）的一种有前景的策略，但由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用、肿瘤的高异质性、抗原逃逸以及难以穿透血脑屏障等因素，其临床疗效仍有限。许多实体瘤中的肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和其他细胞会分泌转化生长因子-β（TGFβ），这种因子会促进TME的免疫抑制作用，阻碍免疫反应，包括抑制T细胞功能、T细胞的存活以及细胞因子的产生。在这里，我们通过将CAR与表皮生长因子受体（EGFR）结合TGFβRII外显子/开关受体（CD40、OX40或CD27）来构建一种新的CAR结构。这种结构既能通过EGFR靶向作用清除肿瘤细胞，又能将TME中的TGFβ抑制信号转化为免疫激活的肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）共刺激信号。这种双重机制促进了T细胞的存活、增殖以及效应细胞/记忆细胞的分化。这些经过工程改造的CAR T细胞表现出增强的功能活性，在重复刺激实验中表现出更高的细胞因子分泌能力和对GBM肿瘤细胞的细胞毒性。从机制上讲，TGFβRII的pull-down/co-immunoprecipitation实验表明，这种CAR T细胞能够招募TRAF家族的适配器分子，从而支持下游的TNFRSF信号传导。在患者来源的GBM 106肿瘤球（PBT106-TS）原位模型中，使用TGFβRII/CD40 SR、OX40 SR或CD27 SR进行治疗的小鼠，其肿瘤生长抑制效果优于仅使用EGFR-CAR T治疗的小鼠。这些结果支持了一种双功能CAR-EGFR-TGFβRII/开关受体平台，该平台将EGFR靶向的肿瘤识别与TGFβ响应的TNFRSF共刺激信号结合在一起，为对抗GBM中的TGFβ驱动的免疫抑制提供了策略。