摘要A022：利用m6A甲基化-胆固醇轴治疗中枢神经系统中的白血病原始细胞 免费

《Cancer Research》：Abstract A022: Therapeutic exploitability of the m6a methylation-cholesterol axis to target central nervous system-residing leukemic blasts Free

T-ALL CNS白血病通过RNA m6A甲基化调控胆固醇合成依赖性，在delipidated血清（DL）中增强FTO抑制剂敏感性，联合他汀类药物显著抑制白血病细胞增殖，裸鼠模型验证其疗效并计划体内试验。

　　

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摘要

白血病是20岁以下癌症患者的主要死因，而急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的类型。T细胞ALL（T-ALL）的肿瘤细胞经常侵入中枢神经系统（CNS），成为复发的根源。尽管在T-ALL治疗方案中已经采用了标准化的针对CNS的治疗方法（Thastrup等人，《Leukemia》2022年），但如果未能清除CNS中的肿瘤细胞，患者的生存概率几乎为零（Bharuca等人，《Hematology》2020年）。此外，针对CNS的治疗还会引起严重的神经毒性，尤其是在大脑发育期间。因此，我们旨在揭示T-ALL对CNS微环境的适应机制，并评估能够利用这些机制的治疗方法。小鼠异种移植研究表明，与骨髓中的T-ALL细胞相比，CNS中的T-ALL细胞具有以胆固醇为导向的转录特征。值得注意的是，我们的最新研究发现，胆固醇的生物合成受到RNA m6A甲基化的严格调控。胆固醇生物合成相关的转录本高度甲基化，同时其转录水平和蛋白质水平也升高。通过抑制去甲基化酶FTO来干扰m6A的代谢，证实了m6A在胆固醇稳态调节中的作用（De Kesel等人，《Blood》2025年）。为了评估这一m6A-胆固醇轴在CNS白血病治疗中的潜在价值，我们使用了去脂血清（DL），其中缺乏脂质和胆固醇，这反映了脑脊液中的脂质和胆固醇含量低于血浆。这种模拟CNS的环境进一步增强了T-ALL细胞对BIS（Su等人，《Cancer Cell》2020年）或实验化合物ZLD115（Tarullo等人，《ACS Pharmacol. Transl. Sci.》2024年）等FTO抑制剂的敏感性，尽管在标准条件下T-ALL细胞已经对FTO具有很强的依赖性。即使在低氧（1% O2）环境下——这也是CNS的特征——T-ALL细胞对FTO抑制的敏感性仍然增强。我们还发现，在类似CNS的环境中，FTO沉默会更显著地影响T-ALL细胞的增殖。为了充分利用这种对胆固醇的依赖性，我们将FTO抑制剂与胆固醇生物合成抑制剂（他汀类药物）联合使用。这种联合疗法在去脂血清培养基中比在含有普通血清（FBS）的培养基中更有效地抑制了T-ALL细胞的存活。目前正在进行的研究包括在体内使用BIS（单独或联合他汀类药物）治疗，以评估其对异种移植小鼠CNS白血病负担和生存率的影响。总之，我们的研究表明，通过调节RNA甲基化，尤其是与他汀类药物联合使用，可以利用T-ALL细胞对胆固醇相关代谢适应的依赖性来根除CNS中的肿瘤细胞。