摘要 A023：肿瘤相关的小胶质细胞反映了神经发育过程 免费

《Cancer Research》：Abstract A023: Tumor-associated microglia mirror neurodevelopment Free

儿童脑癌微环境中的髓系细胞（如小胶质细胞）形态和转录特征与胚胎或早期发育阶段相似，且正常胎儿小胶质细胞具有与肿瘤微环境相似的炎症和抗原呈递特征，提示其可能在脑癌起源中起关键作用，为治疗策略提供新方向。

　　

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摘要

长期以来，人们认为脑癌在免疫学上是惰性的，但实际上脑癌具有动态的微环境，其中包含复杂的炎症和免疫抑制机制，这些机制促进了疾病的进展。然而，儿童脑癌的肿瘤微环境——尤其是其与胚胎发育的关系——仍然知之甚少。作为影响神经发育、稳态和疾病的脑内常驻免疫细胞，小胶质细胞和其他髓系细胞可能在儿童脑肿瘤的发生中起重要作用，并且是潜在的临床治疗靶点。为了初步了解儿童脑肿瘤的微环境，我们首先使用了一个包含超过20万个细胞的综合人类单细胞RNA测序数据集来研究髓母细胞瘤。髓系细胞（具有粒细胞样、巨噬细胞样和小胶质细胞样的转录特征）是髓母细胞瘤微环境中最主要的组成部分。随后，我们在几种儿童脑肿瘤的转基因小鼠模型中研究了髓系细胞，包括WNT和SHH激活的髓母细胞瘤，以及ZFTA-RELA融合驱动的室管膜瘤和脉络丛癌。在所有肿瘤中，与野生型成年大脑相比，我们观察到Iba1+小胶质细胞的显著浸润，这些细胞呈现出大型、变形虫样的形态，与周围正常脑组织中的分支形态形成鲜明对比。鉴于这些癌症被认为源自持续的胚胎状态，我们推测它们的髓系微环境可能反映了正常发育的表型。对胚胎和出生后早期小鼠大脑的组织学观察显示，Iba1+细胞具有与肿瘤相关的形态特征，但在成年后这些特征会消失。为了更直接地评估肿瘤微环境与发育和其他神经系统的关系，我们将来自脑肿瘤（包括髓母细胞瘤、室管膜瘤和胶质母细胞瘤）的人类小胶质细胞的单细胞RNA测序数据与正常胚胎和出生后发育过程以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的数据进行了整合。对近20万个小胶质细胞的分析揭示了多种转录状态，包括稳态和反应性表型。值得注意的是，与正常的出生后小胶质细胞不同，正常的胎儿小胶质细胞表达的是炎症相关和抗原呈递特征，而这些特征与肿瘤相关的小胶质细胞相同。在人类测序数据和小鼠组织学研究中，富含疾病相关标记物（如溶酶体组织蛋白酶）的小胶质细胞在早期发育和恶性肿瘤中较为常见，但在正常的出生后样本中则较为罕见。恶性肿瘤中的髓系细胞特征类似于胚胎神经发育过程，这表明这些细胞可能对儿童脑肿瘤的发生至关重要。我们目前正在开展体内干扰研究，以进一步探索小胶质细胞在脑肿瘤发生中的作用，希望能为患有这些严重疾病的儿童开发新的治疗策略。