综述：抑郁症、焦虑症及自杀倾向中的神经递质失调：从突触功能障碍到细胞病理机制

《Psychiatry Research》：Neurotransmitter Dysregulation in Depression, Anxiety, and Suicidality: From Synaptic Dysfunction to Cellular Pathogenesis

本文提出情绪障碍的统一发病模型，强调神经递质失调（如5-HT、NE、DA、GABA、谷氨酸系统）引发氧化应激、兴奋毒性、神经炎症等细胞损伤，导致前额叶皮层和海马体结构异常，最终表现为焦虑、抑郁及自杀意念。研究建议结合SSRIs/SNRIs促进神经可塑性、NMDA拮抗剂修复突触功能，并开发氧化损伤和神经炎症生物标志物推动精准精神病学发展。

　　

K.S.V. 安古·巴拉·加内什 | 阿米特·库马尔·维尔马 | 施雷哈·S·A | 苏吉特·谢卡尔·辛哈 | 雷瓦蒂·博伊纳 | 斯雷亚·科萨南

印度古吉拉特阿达尼医学科学学院解剖学系助理教授

摘要

抑郁症、焦虑症和自杀倾向等情感障碍是全球精神病学的主要问题。传统上认为“化学失衡”是导致这些问题的原因；然而，最近的研究表明，神经递质功能障碍可能是更广泛、双向的细胞变化链中的一个重要早期因素。由于血清素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、GABA能和谷氨酸能系统的失调，压力反应和神经回路受到干扰，进而引发氧化应激、兴奋毒性、神经炎症以及营养支持的减少。脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导减弱、树突回缩、突触丢失和细胞凋亡易感性增加是导致杏仁核过度活跃以及海马体和前额叶皮质结构萎缩的常见途径。反复思考、恐惧、快感缺失、认知障碍和自杀念头是这种神经回路功能障碍的临床表现。

本研究提出了一个统一的发病机制模型，认为神经递质失调会逐渐导致细胞损伤，整合了神经化学和细胞生物学领域的证据。重新评估SSRIs和SNRIs的延迟但可增强可塑性的效果、NMDA拮抗剂（如氯胺酮）带来的快速突触修复作用，以及针对氧化应激、炎症和谷氨酸受体亚型的新药物的潜力，这些都是治疗上的重要启示。最后，强调开发氧化损伤和神经炎症的生物标志物是精准精神病学发展的关键步骤。这一范式旨在将重点从调节神经递质转向促进细胞恢复力和重建大脑回路，以重新构想抑郁症、焦虑症和自杀倾向的治疗方法。

引言

抑郁症和焦虑症是全球大多数精神疾病的主要类型，对社会、经济和个人都产生了严重影响。尽管这些疾病类型之间存在显著重叠，但将它们视为不同的临床疾病仍然很重要。从临床症状来看，患者会经历类似的症状，治疗的效果也相似（Carhart-Harris和Nutt，2017年）。这些疾病的一个共同特点是它们都与自杀念头或行为有关。世界卫生组织估计，每年有近25万人尝试自杀，更多人因此丧生。了解这些疾病的根本原因对于应对其对社会的影响至关重要，因为它们不仅给个人带来痛苦，还导致全球健康负担加重、医疗成本增加和生产力下降（Duman等人，2016年）。

“化学失衡”理论几十年来一直是理解焦虑症和情绪障碍最广泛接受的解释，人们认为单胺类物质（血清素、多巴胺和去甲肾上腺素）的异常是这些症状的原因。尽管这一理论为抗抑郁药和抗焦虑药的发展提供了依据，但它过于简单化，因为绝大多数患者即使长期服药也无法完全缓解症状（Lee等人，2022年），这表明这些疾病的复杂性无法仅用单胺缺乏理论来解释。现代神经科学开始采取更全面的方法，关注应激引起的细胞变化和神经可塑性。越来越多的研究表明，长期压力、创伤以及神经递质的持续失调可能导致一系列分子事件，损害神经元的完整性，包括突触传递改变和线粒体功能障碍。这些发现改变了我们的认识，我们现在认为情绪障碍和焦虑症“不仅仅是由于神经化学物质失衡”，而是由于大脑回路的细胞韧性和动态适应性（Sarawagi等人，2021年；Marx等人，2023年）。

本文将总结越来越多的研究，说明神经递质失调如何导致大脑关键区域（如前额叶皮质、海马体和杏仁核）的生物学变化。我们认为这些紊乱会引发一系列生物变化（病理生理级联反应），最终导致细胞层面的损伤，并产生明显的临床症状，如焦虑加剧、情绪不稳定和自杀念头。

本文旨在通过展示神经传递早期紊乱如何导致突触可塑性缺陷、氧化应激增加、慢性炎症和胶质细胞功能障碍，将目前不同的神经化学模型和新兴的细胞病理学框架结合起来。通过这种方式，我们将这些疾病视为具有可识别生物学基础的“系统性脑部疾病”（而非简单的神经递质调节分子异常），从而为开发更有效的治疗方法提供途径（Wang等人，2022年）。

本综述收集了2020年至今的文献，使用PubMed、Scopus和Google Scholar进行搜索，关键词包括“抑郁症”、“焦虑症”、“自杀念头”、“神经递质”、“BDNF”、“谷氨酸”、“GABA”、“神经炎症”和“HPA轴”。

在解释情感障碍的神经生物学发现时，需要考虑诊断综合征与自杀现象之间的差异。抑郁症和焦虑症表现出相似的临床症状，但其生物学机制并不完全相同。在疾病诊断中，许多症状（如快感缺失、恐惧和反复思考）可能与特定的神经回路调节有关。自杀倾向是一个复杂的表型，包括自杀念头、行为和计划，受生物学、心理和环境因素的影响。神经递质可能与自杀风险相关，但研究表明，自杀结果是由精神疾病和个体脆弱性的相互作用造成的。本文提出的框架旨在补充这一多因素视角（Tatayeva等人，2025年）。

该综述将突触变化与渐进性的细胞损伤和临床症状联系起来，提供了机制性的病理生理学解释。

小节摘录

神经可塑性和营养支持

脑源性神经营养因子（BDNF）通过调节新生成神经元的存活、树突重塑和突触强度，在人类和动物模型中对神经可塑性有显著影响（Zanos等人，2018年）。患有焦虑症和抑郁症的个体通常表现出神经可塑性受损，尤其是在前额叶皮质和海马体中。

抑郁症和焦虑症中的病理生理作用

血清素系统在情绪和焦虑障碍的病理生理学中的作用已经得到确认。然而，这种关系不能仅仅归因于血清素水平低。受体信号传导的变化和回路层面的异常也是重要因素。特别是5-HT1A和5-HT2A受体的激活异常已被广泛记录。前额叶皮质（PFC）的自上而下调控起着关键作用。

焦虑和恐惧中的病理生理作用

蓝斑（LC）是去甲肾上腺素系统的主要来源，在调节与压力相关的反应、警觉性和唤醒状态中起着重要作用。蓝斑的过度活跃会导致许多焦虑和恐惧相关疾病中去甲肾上腺素（NE）的持续释放，从而对外部刺激产生过度反应和过度唤醒（Bouras等人，2023年）。

抑郁症中的病理生理作用

多巴胺参与多种通路，包括中边缘通路和中皮质通路，在我们感知奖励以及学习并执行相关行为的过程中起着关键作用。起源于伏隔核（VTA）的中边缘通路部分与快感缺失（无法感受快乐）有关（Pizzagalli，2022年）。抑郁症患者的一个共同发现包括……

焦虑症中的GABA缺乏

γ-氨基丁酸（GABA）是大脑的主要抑制性神经递质，在维持皮质兴奋-抑制平衡中起关键作用。在焦虑症中，GABA能作用的减弱尤其是因为前额叶皮质和海马体中抑制性中间神经元的丢失或功能障碍（Luscher等人，2023年）。这种缺乏削弱了大脑抑制杏仁核过度活跃的能力，导致恐惧反应加剧和持续激活。

小胶质细胞激活

小胶质细胞的主要职责是通过突触修剪和免疫监视维持体内平衡，但在长期压力下会病理性激活。物质P、细胞外ATP和危险相关分子模式（DAMPs）等介质会触发其激活。一旦激活，小胶质细胞会转变为促炎表型，释放细胞因子和活性氧，损害神经元完整性。

综合途径：统一的细胞发病机制模型

对血清素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、GABA能、谷氨酸能和神经炎症系统的研究证据表明，这些系统并非孤立存在，而是相互关联的过程，最终导致共同的细胞结果。统一的发病机制模型强调了慢性压力如何作为关键驱动因素，引发一系列生物事件，逐步将适应性神经生物学反应转变为适应不良的疾病状态（Menke，2024年）。

治疗意义和未来方向

传统的抗抑郁药（如选择性血清素再摄取抑制剂SSRIs和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs）最初是为纠正神经递质失衡而设计的。然而，越来越多的证据表明，它们的真正治疗效果体现在对神经可塑性的影响上。长期使用SSRIs/SNRIs可以增加BDNF的表达，促进突触重塑和海马体神经发生。

结论

本文的综述表明，神经递质异常不仅仅是抑郁症或焦虑症的症状之一，而是这些疾病的根本原因。当血清素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、GABA能和谷氨酸能系统失调时，会导致多种细胞损伤，进而引发氧化应激、兴奋毒性和神经炎症。

作者贡献声明

K.S.V. 安古·巴拉·加内什：撰写初稿、方法论、概念构建。阿米特·库马尔·维尔马：撰写、审稿与编辑、验证、项目管理、方法论、正式分析、概念构建。施雷哈·S·A：撰写初稿、正式分析。苏吉特·谢卡尔·辛哈：撰写、审稿与编辑、数据整理、概念构建。雷瓦蒂·博伊纳：撰写、审稿与编辑。斯雷亚·科萨南：撰写初稿、可视化。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。