《Talanta》：Matrix-matched low-concentration internal quality control detects high-sensitivity cardiac troponin T errors missed by commercial controls
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高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）检测依赖99th百分位阈值（URL）作为诊断关键，但现有商业QC材料缺乏低浓度覆盖，导致该阈值监控不足。本研究自制低浓度 pooled血清内部QC材料，评估其稳定性和临床适用性。结果显示自制QC长期稳定性好（CV4.1%），能检测出商业QC漏判的临床显著失控事件，年节省成本约1.37万元，成本降低71.1%。该材料有效填补URL低浓度监控空白，提升ACS诊断准确性。
姚蕾|段晓生|徐健|李阳|高阳学|张青萍|谢春宝|川敏川|胡红华
四川省人民医院实验室医学系与四川省人类疾病基因研究重点实验室，电子科技大学，中国成都610072
摘要
高敏感性心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）是诊断急性冠状动脉综合征（ACS）的基石生物标志物，其99百分位上限参考值（URL）被用作关键的诊断阈值。然而，大多数商业质量控制（QC）材料在该低浓度范围内缺乏覆盖，可能会影响临床决策水平的检测效果。本研究旨在制备一种稳定且成本效益高的混合血清内部质量控制（IQC）材料，针对hs-cTnT的99百分位URL，并评估其用于常规QC监测的可行性。通过混合患者血清制备了低浓度IQC，并根据既定协议评估了其均匀性和稳定性。将其性能与商业中高浓度QC进行了比较，随后在日常实践中与商业对照品一起使用了12个月。同时进行了成本分析。结果表明，自制的IQC表现出良好的均匀性和长期稳定性，12个月内的总变异系数为4.1%。关键的是，它在检测模拟校准偏差方面比商业对照品更有效。在常规监测中，它独特地识别出两种被商业材料遗漏的具有临床意义的失控事件。采用这种自制QC每年可节省约13,737元人民币，为我们的实验室节省了71.1%的成本。总之，从混合血清中制备的低浓度IQC为hs-cTnT在99百分位URL的监测提供了稳定且成本效益高的补充，有助于实验室在临床关键低浓度下提高质量保证，支持ACS诊断中hs-cTnT结果的可靠性。
引言
心肌肌钙蛋白（cTn）是心肌损伤的基石生物标志物，在急性冠状动脉综合征（ACS）患者的诊断、风险分层和预后中起着关键作用[1]、[2]。高敏感性cTn（hs-cTn）检测方法能够检测到非常低浓度的循环肌钙蛋白，从而识别出轻微的心肌损伤。由于其高阴性预测值，hs-cTn检测方法对ACS的临床管理至关重要[3]、[4]。
二十多年来，cTn的99百分位上限参考值（URL）已被《心肌梗死通用定义》（UDMI）和实验室医学界公认为心肌损伤的关键诊断阈值[5]、[6]、[7]、[8]。心肌损伤的生化定义是cTn浓度超过99百分位URL。当在急性心肌缺血的临床环境中cTn值发生动态变化（上升和/或下降）时，即可诊断为急性心肌梗死（AMI）[5]。因此，99百分位URL和动态cTn变化不仅对于诊断AMI至关重要，而且对于开发快速排除和风险分层算法也非常重要[8]。
最近的临床指南，如2023年欧洲心脏病学会（ESC）的指南，强调了这一原则，支持使用0/2小时快速诊断算法来诊断ACS[9]。这些算法依赖于特定的低浓度临界值及其动态变化来排除非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI），从而促进患者的快速和安全处理。鉴于99百分位URL附近的结果会触发不同的患者管理路径，因此在这种低浓度下hs-cTn检测方法的分析质量至关重要。
尽管临床依赖于这一低浓度阈值，但其常规质量保证存在显著差距。因此，强大的质量控制（QC）对于确保hs-cTn在99百分位URL处的可靠性至关重要。然而，市售的QC材料主要覆盖中高浓度范围，留下了这一关键低浓度临界值的性能监测空白。
这种QC空白带来了实际风险。例如，有报告指出，某些主要体外诊断（IVD）制造商的试剂批次由于校准问题可能会低估hs-cTn的低浓度[10]。由于缺乏适当的低浓度QC，这些分析偏差可能长时间未被发现。这些未被发现的偏差可能导致对患者结果的误读，从而影响临床决策和患者预后。这一例子突显了迫切需要专门的低浓度QC材料来确保hs-cTn检测方法的长期准确性和稳定性。
认识到这一脆弱性，国际临床化学和实验室医学联合会（IFCC）的心脏生物标志物临床应用工作组（TF-CB）建议每天至少使用三个级别的QC材料，其中一个级别位于检测限（LOD）和最低性别特异性99百分位URL之间[6]。虽然已经为某些高敏感性心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）检测方法开发了针对接近检测限（LOD）的低浓度商业QC，但对于广泛使用的高敏感性心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）检测方法，仍存在明显的结构空白。对于hs-cTnT，常规商业对照品的最低级别（例如PreciControl Troponin T Level 1）通常针对的浓度约为30 ng/L，这明显高于总体诊断99百分位URL的14 ng/L。因此，依赖这些传统材料无法为确保低端决策限的性能提供定量支持。因此，我们的研究旨在系统地提供关于这一分析脆弱性的定量证据，并从混合患者血清中制备一种稳定且成本效益高的内部质量控制（IQC）材料，针对hs-cTnT的99百分位URL。我们评估了其用于常规QC监测的可行性，特别是其检测商业QC可能遗漏的错误的能力。通过在临床实验室长期实施12个月，我们测试了这一矩阵匹配的IQC是否能比传统的中高浓度商业对照品更敏感地检测这一关键阈值下的分析变化。
部分摘录
伦理批准
该研究获得了四川省医学科学院和四川省人民医院伦理委员会的批准（批准编号：384/2021）。使用剩余的匿名人类血清样本遵循了机构指南，无需获得个别患者的同意。
仪器和试剂
高敏感性心肌肌钙蛋白T的检测使用的是罗氏cobas e801自动免疫分析仪（罗氏诊断公司，瑞士巴塞尔）和相应的Elecsys Troponin T hs试剂盒（批号）。结果
整个研究工作流程包括识别hs-cTnT质量控制中的临床空白、制备自制IQC及其增强监测性能的验证，如图1所示。具体发现和成本分析详见下文。
1自制IQC的特性、均匀性和长期稳定性
首先，成功从混合患者血清中制备了低浓度的hs-cTnT IQC材料。
讨论
本研究表明，从混合患者血清中制备的、针对临床决策99百分位URL的矩阵匹配IQC能够提供稳定且成本效益高的hs-cTnT性能监测。重要的是，这种IQC填补了当前可用商业QC材料未覆盖的低浓度范围内的关键监测空白。它在12个月内的成功实施中，总变异系数为4.1%，
结论
总之，我们的12个月研究表明，从混合患者血清中制备的低浓度IQC能够提供稳定、成本效益高且敏感的hs-cTnT在99百分位URL的监测。通过针对这一临床关键阈值，IQC有效填补了商业对照品未覆盖的低浓度空白，并检测到其他情况下会未被识别的分析变化。这种方法为常规质量保证提供了实用的补充，支持
CRediT作者贡献声明
高阳学：研究。
谢春宝：资源提供、研究。
张青萍：研究。
胡红华：写作-审稿与编辑、资金获取、概念构思。
川敏川：写作-审稿与编辑、监督、项目管理。
段晓生：方法学、研究、数据管理。
姚蕾：写作-初稿撰写、方法学、数据管理。
李阳：验证、资源提供。
徐健：验证、资源提供
伦理批准
该研究获得了四川省医学科学院和四川省人民医院伦理委员会的批准（批准编号：384/2021）。我们在所有研究过程中遵守了赫尔辛基宣言和国家法规。使用剩余的匿名人类血清样本遵循了机构指南，无需获得个别患者的同意。
数据可用性
由于患者隐私和机构政策，本研究中生成和分析的数据集不公开，但可根据合理请求向相应作者获取。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
