《Nature Communications》：Bispecific GLP-1/GLP-2 agonism in advanced type 2 diabetes: preclinical characterization and a randomized, double-blind, placebo-controlled phase I trial
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本研究聚焦于解决晚期T2D治疗中，强效降糖常伴随分解代谢性体重下降的临床难题。通过设计并验证双特异性GLP-1R/GLP-2R激动剂PG-102，研究团队揭示了其在db/db小鼠模型中可打破血糖控制与体重丢失的关联，实现优于司美格鲁肽与替尔泊肽的持久血糖控制与β细胞保护，其机制不依赖急性促胰岛素分泌，而源于双受体协同内吞。一项在韩国的随机、双盲、安慰剂对照I期剂量递增试验（NCT06309667）初步证实了其安全性。该工作为晚期糖尿病提供了新的肠促胰岛素策略。
在抗击2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）的漫长战役中，以胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体为靶点的药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽）已成为降糖减重的明星。然而，当疾病进展到晚期阶段，患者常面临一个棘手的困境：身体在持续高血糖的“炙烤”下陷入分解代谢状态，体重不断下降。此时，如果使用强效的GLP-1受体激动剂进一步抑制食欲、减轻体重，可能对已处于消耗状态的患者雪上加霜。那么，能否找到一种方法，既能强力控制“失控”的血糖，又能保护身体、避免不必要的体重消耗，甚至修复受损的胰岛功能？这成为了糖尿病治疗领域一个亟待解决的关键问题。
针对这一挑战，一项发表在《Nature Communications》上的研究提出并验证了一个颇具创新性的思路：同时激活两条同源的肠道信号通路——GLP-1受体和胰高血糖素样肽-2（Glucagon-like peptide-2, GLP-2）受体。研究人员设计了一种名为PG-102的双特异性Fc融合蛋白，旨在将两种受体的益处协同放大。GLP-1通路负责经典的促胰岛素分泌和中枢性食欲抑制，而GLP-2通路则以其强大的肠上皮营养和保护作用著称，能促进肠道健康、增强屏障功能。理论上，两者的结合有望在强力降糖的同时，通过GLP-2的“滋养”作用抵消分解代谢，甚至可能对产生胰岛素的β细胞产生直接保护。这项研究正是为了检验这一假说，从临床前模型到首次人体试验，系统评估了PG-102在晚期糖尿病中的疗效、机制与安全性。
为开展研究，研究团队运用了多项关键技术。在临床前研究部分，他们使用了经典的晚期糖尿病动物模型——db/db小鼠。通过药效学实验对比PG-102与已上市药物（司美格鲁肽、替尔泊肽）的长期疗效。在机制探索层面，采用了包括受体信号通路分析、细胞功能实验、以及先进的活细胞成像技术来追踪GLP-1受体（GLP-1R）和GLP-2受体（GLP-2R）在药物刺激下的内吞与循环动力学。在临床研究阶段，他们实施了一项在韩国单中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增I期试验（ClinicalTrials.gov标识号：NCT06309667），招募了24名超重（BMI 25–30 kg/m2）的成年受试者，主要终点为评估安全性与耐受性。
研究结果揭示了以下重要发现：
PG-102在晚期糖尿病小鼠模型中实现血糖控制与体重丢失的解耦
在病情严重、伴有分解代谢性体重下降的db/db小鼠中，PG-102展现出了超越现有标杆药物的卓越疗效。与司美格鲁肽或替尔泊肽相比，PG-102不仅能实现更优且更持久的血糖控制，一个关键突破在于它“打破”了强效降糖必然伴随体重下降的关联，成功维持了小鼠的体重。这表明其作用模式与传统GLP-1靶向药物存在本质区别。
疗效源于双受体协同作用，而非急性促胰岛素效应
进一步的机制研究发现，PG-102的益处并非来自刺激胰岛素快速大量分泌。相反，其核心机制在于保护胰岛β细胞功能和增强外周组织的葡萄糖摄取。这种独特的效应模式，必须依赖于同时激活GLP-1R和GLP-2R。当研究人员将针对这两个受体的单特异性Fc融合蛋白激动剂简单联合使用时，其效果也无法达到PG-102的水平，证明了双特异性分子设计产生的“1+1>2”的协同效应。
双特异性设计促进协调的受体膜转运与延迟内吞
在细胞水平上，研究揭示了协同作用的潜在细胞生物学基础。PG-102能促使GLP-1R和GLP-2R在细胞膜上发生协调的转运行为，并显著延迟了受体的内吞过程。受体在细胞表面停留时间的延长，可能增强了下游信号的持续激活，这从分子层面解释了其长效和强效的特性。
首次人体试验显示初步安全性与耐受性
将PG-102推进至临床，研究团队完成了首次人体I期试验。在24名超重受试者中，PG-102表现出可接受的安全性和耐受性特征。治疗中出现的不良事件在PG-102组和安慰剂组的发生率相当，主要为轻度至中度的胃肠道事件。未发生严重不良事件或因不良事件导致的停药，为后续研究奠定了基础。
综合以上结果，本研究得出明确结论：双特异性GLP-1/GLP-2激动剂PG-102代表了一种机制独特的肠促胰岛素治疗策略，尤其适用于晚期2型糖尿病。它通过同时靶向GLP-1R和GLP-2R，产生协同效应，不仅实现了卓越且持久的血糖控制，更重要的是解耦了血糖控制与分解代谢性体重下降之间的不良联系，通过保护β细胞和增强葡萄糖处置来发挥作用。其双特异性设计诱导的受体协同内吞动力学是产生优异药效的关键细胞事件。初步的I期临床试验数据支持其可进一步开发。这项研究的重要意义在于，它超越了单纯强化GLP-1通路的传统思路，通过引入GLP-2的“营养修复”维度，为治疗那些病情更严重、身体状况更脆弱的晚期糖尿病患者提供了充满希望的新方向，可能重新定义肠促胰岛素疗法在糖尿病疾病全程管理中的地位。
